什麼土種什麼菜，身體的微環境影響你會不會助長癌細胞！

活性氧在腫瘤微環境中的狠角色！

氧氣是大部分生物體（包含人類）存活、維持生命的重要元素。我們呼吸就是為了吸取氧氣，使體內能進行各種化學反應，代謝轉化產生能量，給予我們生命力。然而，生物體在代謝過程中，也同時因氧化反應伴隨產生活性氧（reactive oxygen species, ROS）；活性氧是自由基（free radical）的一種，是一種伴隨代謝產生的化學不穩定物質。

在正常狀態下，適當的活性氧可以參與細胞內調控生長發育、代謝、擔任免疫細胞消滅微生物的有力武器等生理功能；然而，過量的活性氧卻會對細胞的DNA、蛋白質、脂質等造成損傷，觸發細胞內的氧化壓力，引起突變，造成癌症或慢性病，甚至老化，可謂萬病之源。

已知，細胞內八到九成的活性氧來自粒線體（mitochondria）內膜上的電子傳遞鍊，而粒線體是細胞內的能量發電廠，提供細胞生存所需要的能量ATP。於是，如何平衡與調節細胞內粒線體功能與活性氧的濃度，以維持正常生理恆定性，則是維繫人體健康與壽命的重要一環。

由上述得知，粒線體的功能與活性氧濃度的調節密不可分。國衛院癌研所李岳倫博士研究團隊研究粒線體內的一個多功能的伴護蛋白（chaperone）—Lon，探討粒線體Lon如何透過調控活性氧濃度，影響腫瘤微環境內各類細胞的互動，以及抑制免疫系統的機制。

由於現今癌症研究趨勢已經不再局限於癌細胞，而是以癌細胞出發，放眼整個腫瘤微環境（tumor microenvironment）。當腫瘤微環境不利於免疫細胞發揮功能時，癌細胞就會演化出逃避免疫細胞監控的反應，這也是腫瘤生成與轉移的關鍵原因。在腫瘤微環境中，由於代謝快速、缺氧，癌細胞中活性氧的濃度也較一般正常細胞為高，需要一些適應對策，也常處於一個慢性發炎的狀態。那麼，粒線體Lon是如何透過調控活性氧濃度以抑制免疫反應？最終導致癌症發展與轉移惡化？

研究團隊發現，腫瘤細胞內的粒線體Lon透過伴護蛋白的功能，可以控制活性氧的濃度。伴護蛋白的功能是幫助其他蛋白質組裝、運送、正確摺疊，以及穩定結構與功能。當伴護蛋白功能失調時，粒線體的功能也就會失去平衡狀態，讓細胞內的活性氧濃度持續增加與失衡，使癌症轉移惡化，其影響三面向為：

造成持續慢性發炎：在癌細胞內，Lon可以與粒線體內的酵素PYCR1（pyrroline-5-carboxylate reductase 1）結合，控制活性氧的濃度。當Lon誘導的活性氧濃度增加，會刺激並啟動發炎反應訊息傳導路徑：p38-NF-κB，接著分泌出更多的發炎因子，造成持續慢性發炎而刺激癌細胞轉移能力。

促使血管內皮細胞增生：開啟的發炎反應讓許多的發炎相關因子分泌到整個腫瘤微環境中，包含了：介白素IL-1β、IL-4、IL-6、IL-13、轉化生長因子（TGF-β）以及內皮細胞生長因子（VEGF）。而IL-6、TGF-β 與VEGF，可以促使周圍血管內皮細胞增生、移動，形成新生血管。

抑制免疫細胞、影響免疫系統：發炎因子介白素IL-4、IL-13和TGF-β 可以誘導免疫巨噬細胞從M1型轉變成抑制免疫反應的M2型，幫助癌細胞的發展。M2型巨噬細胞中的Lon表現量也同時上升，使巨噬細胞因此分泌更多的發炎激素到整個腫瘤微環境中，促使更多的血管生成以及巨噬細胞的改變，並持續產生活性氧，形成一個慢性發炎的惡性循環狀態。最後，整個腫瘤微環境處於免疫抑制的狀態，最終導致癌細胞持續發展。

因此，固然過量的活性氧會對細胞造成損傷，然而，持續略高的活性氧卻也是造成慢性發炎的元兇，讓整個腫瘤微環境處於免疫抑制的狀態，導致癌症發展、轉移惡化！活性氧濃度的過猶不及都會造成細胞的失調或傷害，如何將活性氧調控在一個平衡、陰陽調和的境界，營造一個抑制癌細胞發展的微環境，才是未來癌症免疫治療的關鍵！

參考資料：
《國衛院電子報》第840期 研究發展
「活性氧調控」為抗癌關鍵 使用抗氧化劑要小心！《聯合報》https://health.udn.com/health/story/10561/4567058
wikipedia
撰文者／郭政良、李岳倫 |文字編輯／劉盈秀
資料、圖片來源／郭政良、李岳倫 |圖片後製／劉盈秀

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