#糖尿病治療藥物對心肌代謝的影響 (3)

#Metformin與心臟

根據美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病研究協會（EASD）的2020年共識報告，雙胍二甲雙胍(biguanide metformin) 目前被推薦為治療2型糖尿病的一線藥物療法。除具有降低葡萄糖的作用外，Metformin也可能具有益於CVD之特性。UKPDS (1998)顯示，與傳統的生活方式治療相比，Metformin可減少一小部分(n=342)體重過重之T2DM的大血管併發症。

在HOME 與SPREAD-DIMCAD（抗糖尿病藥物對2型糖尿病的預後及其影響的研究）研究中，Metformin的大血管事件也減少了。但是，對於這些試驗中Metformin的CV益處是否代表Metformin的直接益處或僅反映出與對照比的sulfonylureas和胰島素引起的低血糖和/或鈉retention留的風險增加所致。

在一項4,585名有心衰竭的糖尿病患者的回顧性研究中，與non-Metformin使用者相比，Metformin使用者CV死亡率降低的趨勢不顯著。此外，與sulfonylureas治療的對照者相比，Metformin使用與糖尿病和HF的老年患者發生HF相關住院的風險降低有關。

什麼原因可能導致Metformin對大血管事件發生率和HF進展有助益作用？Metformin不是真正的胰島素增敏劑，而是通過激活肝臟中的AMPK發揮其降血糖作用，從而導致肝葡萄糖生成減少。在最近的一項研究中，與安慰劑相比Metformin 1000 mg，每天兩次，連續12個月，顯著降低了非糖尿病CAD和LVH的左心室質量，而不會影響射出分率。在另一項研究中，用Metformin治療射出分率降低的非糖尿病，胰島素阻抗的心衰竭患者，其心肌效率增加，MVO 2降低了7.4％，而輸出功沒有改變，亦即線粒體功能和/或呼吸功能得到改善。

綜上所述，Metformin對心臟能量，功能和重塑的影響似乎不大，如果確實存在，則對體重，血壓和整體代謝狀況的改善是次要的，因為肌細胞不具有所需的有機陽離子轉運蛋白使二甲雙胍進入肌肉細胞。

#Thiazolidinediones (TZDs)與胰島素阻抗症候群

通過激發PPARγ和通過刺激胰島素的信號轉導系統（增強肝和肌肉胰島素靈敏度），TZD發揮它們的抗高血糖效果。TZD也重新分配從肌肉，肝臟和內臟脂肪庫到皮下脂肪組織，而改善了全身胰島素敏感性。在脂肪細胞中，TZD增強胰島素的抗脂解活性，降低了血漿FFA及減少了組織（肌肉和肝臟）的脂肪含量。

除了矯正代謝（胰島素）阻抗症候群的脂毒性和多重成分，TZD藥物矯正了加速在T2DM心血管疾病的基本分子缺陷：
1）IRS-1的刺激/ PI3激酶途徑，導致一氧化氮生成增加，改善內皮功能障礙改善和減少胰島素過高症；和
2）抑制MAP激酶途徑：這途徑導致動脈血管炎症，並促進血管平滑肌增殖。這些都是動脈粥樣硬化過程的標誌。

#SGLT-2i，#酮和節約基質假說(Thrifty Substrate Hypothesis)

SGLT-2i 抑制近端小管中的葡萄糖和鈉再吸收，從而導致糖尿（70至80克/天）並降低T2DM的空腹和餐後葡萄糖，體重，血漿容量和血壓。CVOTs已證明empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin均可以降低患有確認心血管疾病和/或多種危險因素的T2DM病患者的心血管事件和/或因心衰竭而住院。在這些SGLT-2i 減少CVD結果試驗中，使用Kaplan-Meier曲線分開心血管死亡與心衰竭住院的效應，是在藥物開始後的幾個月內發生的，這說明SGLT-2i在T2DM中的有益CV效應並非通過媒介而減緩動脈粥樣硬化的進展。應用快速時間線觀察時，SGLT-2i效果仍然存在，而服用Statin藥物，降壓藥和spironolactone，其Kaplan-Meier CV結果曲線在開始治療後的12個月或更長時間才分開。

糖化血色素(HbA1c)的適度降低不太可能解釋在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI-58試驗中觀察到的CV益處。據推測，具有SGLT-2抑製作用的血細胞比容增加（即，增加心臟的氧氣輸送）佔EMPA-REG中MACE的CV事件中減少約50％，但這種統計相關性不會引起因果關係。除了它們對FA /酮代謝的影響外，SGLT-2i對心臟的有益作用，可能是血流動力學效應。因此，減少血管內容積，降低血壓，和減少主動脈硬度的影響，也同時減少了前負荷和後負荷。此外，這些血液動力學變化，心率並未增快，意味著交感神經系統活動減少。

因為SGLT-2沒有在心臟組織中出現，因此SGLT-2抑製劑對心臟的有益效果是最有可能是間接的，而且可能是介由藥物改變了血漿基質與激素濃度，或經由sodium-hydrogen exchanger-3 的脫靶效應。sodium-hydrogen exchanger-3是通過膜結合蛋白17（MAP17）與SGLT-2連接。Empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin抑制小鼠心肌細胞中的鈉氫交換（NHE, sodium-hydrogen exchanger）活性，而降低了Na +和Ca 2+的胞漿濃度。因細胞內Na +的增加，減少了線粒體基質中Ca 2+的濃度，導致NADH / NAD +氧化還原循環受損，代謝效率低下和心肌功能受損。因此，在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI試驗中，NHE的抑制可能是早期獲益的原因。

使用SGLT-2i治療T2DM會使葡萄糖從全身轉移到脂質氧化，及血漿酮濃度升高。血漿酮濃度升高是由於血漿葡萄糖和胰島素濃度降低，升糖素升高，血糖素濃度升高，及血漿FFA濃度升高，後者提供了用於增強肝生酮作用的基質。

#GLP-1 RA和心臟保護

使用GLP-1 RA，包括 liraglutide, semaglutide, dulaglutide, 及 albiglutide可顯著降低MACE（非致命性心肌梗塞，非致命性中風和CV死亡）。在所有人類心臟腔室和竇房結中均可檢測到GLP-1受體mRNA轉錄物(GLP-1 receptor mRNA transcripts)。因此，部分CV益處可能歸因於體重減輕，HbA1c降低，血壓降低或對心肌細胞產生其他影響。這歸因於GLP-1直接對心肌的直接作用。在急性心肌梗塞成功再灌注後和Dobutamin負荷試驗，Native GLP-1的輸注可改善左室功能。預先使用7天的Liraglutide，可以顯著減少C57BL / 6小鼠急性心肌梗塞後的梗塞面積。這說明心臟中GLP-1R的活化可防止缺血再灌注損傷。關於心肌基質的利用，對射出分率降低的人體的研究發現，GLP-1 RA 的albiglutide對非缺血性心臟的心肌葡萄糖攝取，功能或效率無明顯影響。LEADER，SUSTAIN 6，Harmony Outcomes, REWIND, EXCEL and PIONEER 6的結果均未顯示出對心衰竭住院風險的任何重大影響。最近一項研究顯示，HF的住院率僅下降了9％。整體而言，這些結果顯示基質代謝的改變不可能解釋GLP-1 RA的有益CV效應。在所有GLP-1 RA研究中，一致的發現是心率增加，歸因於刺激竇房結。如果心跳加快是由副交感神經刺激引起的，則可能有助於GLP-1 RA類的CV保護作用。

深入閱讀～～
https://reurl.cc/E204x1

資料來源：
J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039

氫氣治療哮喘的機制【新】

哮喘急性發作給人印象深刻，其實哮喘是一種典型的支氣管慢性炎症，如何控制炎症才是治療哮喘的基本邏輯。氫氣作為一種抗炎症工具，治療哮喘的基本邏輯也是如此。但是氫氣對哮喘的治療效果，已經治療效應的分子基礎，目前都不夠全面清楚，也缺乏臨床治療效應的評價，這些都是開展相關研究的重要基礎。

《國際免疫藥理學》雜志發表來自廣州呼吸病研究所的研究論文，對氫氣治療哮喘的機制進行了研究，該研究進一步明確了氫氣對哮喘的治療效果，並從氣管炎症、組織氧化損傷和過敏反應等角度對氫氣治療效果進行了深入探討，是氫氣治療哮喘效應研究比較全面系統的研究，應該認真閱讀和學習。該論文通訊作者之一為張清玲教授，為廣州呼吸疾病研究所、呼吸疾病國家重點實驗室醫學博士，呼吸內科主任醫師。歐洲呼吸協會會員、美國胸科協會會員。

*附圖，紅色為哮喘，藍色為氫氣治療

氫氣對哮喘效應的研究過去曾經有報道，但是研究主要是效應觀察，研究機制方面相對比較少，這一研究的特色是採用多日吸入42%氫氣，對哮喘效應和病理學改變表現和分子基礎都進行了研究，雜志發表的檔次不高，主要是因為畢竟有比較多報道，這種研究在學術上屬於出力不討好的情況。10年前如此規模和有深度的系統研究，發表在10分以上雜志都沒有問題。

實驗方案

巨噬細胞是清除呼吸道、外界顆粒物和凋亡細胞，維持肺穩態非常重要的因素。哮喘患者肺泡巨噬細胞的吞噬能力顯著降低，這可能是因為氧化應激增加導致的后果。氫氣被大量研究証明具有強有力抗氧化抗炎作用，但過去關於氫氣對肺泡巨噬細胞吞噬功能的影響仍然不清楚。本研究的目的是評估氫氣吸入對卵清蛋白小鼠哮喘模型肺泡巨噬細胞吞噬作用的影響，研究方法採用雌性C57BL / 6小鼠腹腔內注射卵清蛋白致敏，然后通過吸入霧化卵清蛋白誘導哮喘。氫氣吸入每天2次，連續7天。從支氣管肺泡灌洗液分離肺泡巨噬細胞，通過熒光標記細菌和流式細胞術分析細胞吞噬功能。結果發現，卵清蛋白誘導哮喘小鼠肺泡巨噬細胞吞噬大腸杆菌能力顯著降低，吸入氫氣能使哮喘小鼠巨噬細胞吞噬功能恢復。氫氣吸入也能顯著緩解哮喘小鼠的氣道高反應性、炎症和杯狀細胞增生。減少TH2細胞反應和降低IL - 4以及IgE水平，降低丙二醛(MDA)水平和增加超氧化物歧化酶(SOD)活性。與此同時，氫氣吸入顯著抑制哮喘小鼠NF-κB激活，激活Nrf2系統。研究結果表明，氫氣吸入能顯著增強卵清蛋白誘導哮喘小鼠肺泡巨噬細胞吞噬作用，這可能是與氫氣抗氧化作用和Nrf2通路被激活有關。

夜はちみつダイエットってほんとに痩せるの？
科学的な論文を元にまとめてみました(*´▽｀*)

▼目次
00:00 はじめに
02:15 白砂糖とはちみつの違い
06:02 はちみつの栄養素
07:20 はちみつダイエットの効果
10:10 はちみつの選び方

#ダイエット
#糖質制限
#夜はちみつダイエット
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▽長谷川ろみの活動概要
・元おデブ-20kg/アラフォー
・発酵ライフ推進協会 通信校 校長 &プロデュース
・東京商工会議所認定　健康経営アドバイザー
・腸活メディア「腸内革命」編集長 & 講師
・著書「発酵菌早わかりマニュアル」
・2019/6～腸活youtuber始めました！

Twitter：https://twitter.com/haseromi
Instagram：https://www.instagram.com/hasegawaromi/
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▼関連動画
はちみつと砂糖はどちらの方が太りやすいのか？比べてみました。【ダイエット比較シリーズ】
https://www.youtube.com/watch?v=0H_KPD2T9GI

はちみつと何が違う？マヌカハニーの効果と選び方
https://www.youtube.com/watch?v=uecpV8UZCHg

はちみつで痩せるダイエットの理論と実践法
https://www.youtube.com/watch?v=KpRt4ljhwxU

コムハニーを食べたらベチョベチョでさいこぉぉぉ【モッパン】
https://www.youtube.com/watch?v=oLvVQMLsuXE&t=277s

【蜂蜜ダイエット】1週間寝る前に蜂蜜を舐めたら痩せた
https://www.youtube.com/watch?v=FQNe2GzpBB4

▼参考論文&研究
Preventive Effects of Kaempferol on High-Fat Diet-Induced Obesity Complications in C57BL/6 Mice
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32337249/

Mechanisms of honey on testosterone levels
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31321328/

High-throughput microbial bioassays to screen potential New Zealand functional food ingredients intended to manage the growth of probiotic and pathogenic gut bacteria

グルコン酸のヒト腸内菌叢に及ぼす影響
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jim1987/8/1/8_1_29/_pdf/-char/ja

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おうち時間、楽しんでいますか？(*´▽｀*)

もうね、ほんとわたしなんか、お仕事中のおやつが増えちゃいましたね。泣

ほっぺが膨らんでいるのは元からですが、もしかしたら太ってしまったかも…笑

どうせ食べるなら、デブ体質にならないように、ヤセ体質になれるおやつを食べたいじゃないですか？

というわけで、今回は腸内細菌に助けてもらいながら、ヤセ体質を目指せるかもしれませんがおいしいおやつの選び方をご紹介してみたいと思います。

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▼参考：研究結果&論文等
Non-absorbable apple procyanidins prevent obesity associated with gut microbial and metabolomic changes
https://www.nature.com/articles/srep3...

Prevention mechanisms of glucose intolerance and obesity by cacao liquor procyanidin extract in high-fat diet-fed C57BL/6 mice
https://www.sciencedirect.com/science...

A Black Soybean Seed Coat Extract Prevents Obesity and Glucose Intolerance by Up-regulating Uncoupling Proteins and Down-regulating Inflammatory Cytokines in High-Fat Diet-Fed Mice
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jf20...

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