【用藥知多D】專利藥 = 非專利藥？

〈專利藥是否真的跟非專利藥一模一樣？〉

藥罐子曾經說過一種專利藥過了專利期後，其他藥廠便可以開始製造含有相同成分的非專利藥。

誠然，各家自有各家的製法，所以藥物的外觀或許不同，例如大小、形狀、顏色，唯獨藥用成分一定相同。

既然藥用成分相同，兩者的藥效應該分毫不差，對吧？

問題是，實情真的是這樣嗎？

簡單說，兩者的藥效到底是否真的連半點分別都沒有呢？

當然，我們首先排除「偷工減料」這個可能。

這就是說，不論是專利藥還是非專利藥，總之藥廠所寫的藥量一定會跟裡面所含的藥量一模一樣，不多不少。

看到這裡，看倌可能會疑惑道：

「咦？藥罐子，既然成分、藥量相同，那藥效不就是相同嗎？」

實際上，藥效還取決於很多因素。

其中一個便是藥用輔料(Excipient)。

所謂「藥用輔料」，是指除了活性成分(Active Ingredient)之外的其他材料。

對，除了藥用成分之外，一粒藥裡面還有其他東西。

藥用輔料的主要功能在賦予藥品的劑型、載體（例如澱粉、溶劑），決定藥品的外觀（例如賦色劑、賦味劑、芬香劑），提高藥品的穩定性（例如穩定劑），延長藥品的保質期（例如防腐劑），還可以控制藥物的溶解速度（例如緩釋片(Sustained Release)、控釋片(Controlled Release)的包衣），目的在提高藥物的安全(Safety)、療效(Efficacy)、質量(Quality)，讓藥物能夠發揮理想的藥效，同時保障用藥安全。

這就是說，就算是相同成分、藥量，不同的藥用輔料還是可能會影響藥物的溶解時間、釋放速度，間接可能會影響藥物在體內的吸收，便可能會影響藥物在體內的濃度高低、時間快慢，從而可能會影響藥效、時效。

舉例說，如果亞士匹靈(Aspirin)添加一些鹼鹽的話，例如碳酸氫鈉(Sodium Bicarbonate, NaHCO3)，便能夠促進亞士匹靈進行離子化(Ionization)，從而促進亞士匹靈在消化道內的吸收，加快藥效。[1]

所以相較「無添加」的亞士匹靈而言，這種亞士匹靈的吸收會較快、時效會較短，自然便可能會影響藥效、時效。

還有生體可用率(Bioavailability)。

簡單說，如果搭配不同藥用輔料的話，同一種藥的生體可用率還是可能會構成明顯的差異，從而可能會影響藥效。

所以藥廠往往需要檢測專利藥、非專利藥的生體可用率，然後評估兩者的差距到底有沒有臨床意義(Clinical Significance)，從而釐定兩者的功效到底能不能劃上等號。

當然，沒有人會否認最理想的大團圓結局應該是兩者的生體可用率百分百相同。

問題是，不同的藥廠自有不同的配方。如果硬巴巴要求兩者的生體可用率完全一模一樣的話，這根本是雞蛋裡挑骨頭，何苦吹毛求疵呢？

所以在統計學上，只要兩者的差距不太大，兩種藥一般便可以劃上等號，稱為「生體相等性(Bioequivalence)」。

所謂「生體相等性」，簡單說，是指兩者的生體可用率沒有臨床上的明顯差異。

這就是說，誤差倒是可以的，不過不能太離譜，還是必須落在一個可以允許的範圍內，簡單說，便是「雖不中亦不遠矣」。

雖然國有國法、家有家規，各國自有各國的標準，不過常用的參數一般主要離不開以下三個：

一、最高血藥濃度(Cmax)

一般而言，藥物逐漸進入體循環，血藥濃度便會愈來愈高，直至藥物的吸收速度跟藥物的代謝、排泄速度達到一個平衡的狀態，這時候，便會達到最高血藥濃度。

理論上，藥物的濃度跟藥效構成正比：濃度愈高，藥效愈大。

不過單是最高血藥濃度，未必能夠如實比較兩種藥的生體相等性。

因為同是最高血藥濃度，有人快達標，有人慢達標，所以還是不能準確比較兩種藥的生體相等性。

對，還有「時間」這個因素。

這方面，「時間」便是……

二、達到最大血藥濃度的時間(Tmax)

這個參數主要反映藥物進入體循環的速度，時間愈短，吸收愈快，藥效自然會愈快。

不過單是達到最大血藥濃度的時間，同樣未必能夠如實比較兩種藥的生體相等性。

因為這個參數只能反映快慢，不能反映多少。

同時，這個參數並不太適用於一些劑型，例如緩釋片、控釋片。

因為這些劑型的設計原意本來便是不希望有「達到最大血藥濃度的時間」，而是希望血藥濃度能夠像一條橫線般平坦。

這時候，這個參數便沒有多大的參考價值。

三、血藥濃度—時間曲線下面積(Area Under Curve, AUC)

一般認為相較前兩者而言，這個參數的參考價值較大。

不難理解，在相當程度上，這個面積跟生體可用率構成正比：面積愈大，生體可用率愈大。

同時，單是這條曲線，既能表示最高血藥濃度，又能表示達到最大血藥濃度的時間，在相當程度上，較能如實反映藥物進入體循環的實際情況，所以透過比較兩種藥的相關血藥濃度—時間曲線圖，一般較能評估兩者是否具有生體相等性。

新文章撰寫中...
今天先來個"老文"回鍋，
跟大家分享每次看診都會遇到的 肛門塞劑退燒藥 傳奇

經常在看完診時遇到這樣的情況-
家屬A:[能不能把退燒藥換成塞劑, 我怕他半夜燒很高]
家屬B:[醫生你只開吃的退燒藥 , 那燒到39度怎麼辦?]
家屬C:[(直接下order) 我要塞的退燒藥,吃的根本沒用]

台灣民間故事裡寫著～
　　　
發燒超過39度時，要靠塞劑才能退燒，吃的沒用（太慢）?

首先　先來介紹～肛門塞劑

英文品名 　　　Voren Supp. 12.5mg
產品成份含量 　Diclofenac Sodium 12.5 mg

作用機轉

本藥抑制前列腺素的生成，而前列腺素為引起發炎，疼痛及發燒的主要因子，因此Diclofenac Sodium具有消炎，止痛，抗風濕及解熱等作用。

上面看不懂沒關係，簡單來說，它和之前介紹過的炎熱消(紫色葡萄口味)是同一類的藥物，但因為類似阿斯匹靈會傷胃，所以可能會出現下面的副作用~

副作用
1.消化器官：可能出現消化性潰瘍、胃腸出血等症狀，遇有此等現象，必須立刻停藥。有時亦可能出現有食慾不振、噁心、嘔吐、胃痛及下痢等症狀。

2.精神神經系統：有時會出現頭痛、暈眩、嗜睡等。

接下來進入重點了

　= 口服　vs　肛門給藥　 都幾?? =

根據台灣兒科醫學會的指引：　
　　
含有同樣退燒藥成分的口服製劑與肛門塞劑，
其退燒效果"沒有明顯差異"

"沒有明顯差異"
"沒有明顯差異"
"沒有明顯差異"

很重要所以再說三次~

因此建議兒童應優先使用口服製劑。

為了更有說服力，查了一下藥品說明單：

Diclofenac sodium 錠劑中的Diclofenac 可迅速而完全地被吸收。若與食物一起服用，主成分的吸收量不會減少，但吸收速度可能較慢。由於Diclofenac 首次通過肝臟時，有半數會被代謝掉（首度效應），口服或以栓劑投予後之血漿濃度曲線下面積(AUC)，約為注射投予相等劑量時的一半。　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 by 永信藥廠

簡單來說，除非混著大量食物一起服用藥物，不然口服和塞劑吸收的效果幾乎是一樣的。（但是都輸給注射的，這是廢話）

此外，使用肛門塞劑除了造成屁股痛痛之外，也常常出現較口服容易出現腹瀉甚至血便的副作用。

曾經遇到過: 本來只有咽喉炎加上發燒 , 由於媽媽很緊張，一發燒就給塞劑 , 一天2-3次, 結果第三天就因為血便被帶來急診。

小建議:

退燒塞劑的使用條件應該是　

［病人必須退燒，但無法口服藥物］　

Ex. 有需積極退燒的條件(如熱性痙攣)，但病人嘔吐厲害 or 年幼極度抗拒 or 病人意識不清等等造成口服藥物困難，才考慮塞劑，不該成為常規使用的退燒藥。

並且謹記:

口服和塞劑的效果是差不多的~

請不要迷信塞劑無敵~ orz

【報告用大圖：最簡單的抗生素藥效動力學在這裡】

還在搞不清楚哪種抗生素是＂濃度依賴型 (concentration dependent)＂哪種是＂時間依賴型 (time dependent)＂嗎？

快來看這張圖↓↓↓

有幾個藥物動力學的指標您一定要知道：

(1) Cmax (最高血漿濃度) / MIC (最低抑菌濃度)

當這個比值越高時，殺菌力越好的抗生素，包括：aminoglycosides類抗生素 (例如gentamicin)、metronidazole、daptomycin、fluoroquinolones類抗生素 (例如ciprofloxacin)

(2) T > MIC (代表高於最低抑菌濃度以上的時間)

當這個時間越長，殺菌力越好的抗生素，包括：beta-lactams類抗生素 (例如piperacillin)、carbaoenems類抗生素 (例如imipenem)、linezolid、clarithromycin、clindamycin

(3) AUC (曲線下面積，代表暴露程度) / MIC

當這個比值越高時，殺菌力越好的抗生素，包括：fluoroquinolones類抗生素、vancomycin

附註：高手高手高高手一看就知道，fluoroquinolones類抗生素出現在兩個地方，近來的研究結果顯示，AUC/MIC (AUIC) 是這類抗生素比較好的藥物動力學指標，提供參考

一定會被問到，趕快存在手機裡面當小抄喔！

資料來源：Textbook of Critical Care, 6e