#糖尿病治療藥物對心肌代謝的影響 (2)

#心肌代謝和心臟功能：對心臟病的臨床意義

心肌效率(Myocardial efficiency) 指的是在各種負荷條件下心肌耗氧量（MVO2）與幫浦工作之間的線性關係。當心臟氧化FAs而不是葡萄糖時，任何給定的心臟工作（壓力-容積區[PVA]）pressure-volume area [PVA] 的氧氣消耗量都會增加，形成MVO2的曲線的左移和向上移動。也就是血液中的FFA濃度增加所形成MVO2的曲線。值得注意的是，如果提供碳水化合物而不是FA時，曲線的斜率保持不變，亦即證明心臟做功增加所必需的的ATP，非特定於某一基質。

葡萄糖氧化比氧原子每個氧原子產生更多的ATP。當使用純葡萄糖作為基質時，僅基於P/O比的心肌效率將提高約12％至14％。但是，效率的真正差異要大得多，這表明當優先使用脂肪時，其他因素也會導致能量不足。FA氧化增加了非收縮性，即空載/基礎耗氧量，而不影響收縮效率。

與燃料利用偏好相關的心肌效率在導致HF發生的病理生理狀態中具有臨床意義。影響任何這些成分的疾病都可能改變心肌效率，並容易損害心肌收縮力。

#肥胖，胰島素阻抗和2型糖尿病

肥胖、T2DM與FFA及 LDL過量生產有關，進餐後脂肪組織存儲缺陷，以及對胰島素的抗脂解作用的抗性導致循環血漿FFA和甘油三酯濃度升高有關。心臟脂肪變性，肥胖患者和T2DM通常觀察到，合併有舒張功能障礙。已知FA代謝的先天性異常會引起早發性心肌病。

糖尿病心臟的特徵在於：
1）基質趨向增加脂肪酸利用率；
2）CK反應異常；
3）當面臨心肌缺氧或增加的工作量(代謝缺乏靈活性)時，無法將FA轉換為葡萄糖使用。

在胰島素阻抗狀態（例如T2DM和肥胖症）中，心肌代謝也有異常的改變。與正常的葡萄糖耐量個體相比，患有糖尿病前期者的心肌FA攝取量增加了63％，亦即糖尿病心臟增強了FAs對於總能量產生的貢獻，而付出葡萄糖，乳糖及酮的代價。心肌的FA吸取之增加，是由於血漿FFA濃度升高，但糖尿病心臟對於FFA的粹取也有所增加，說明了FA轉運和β-氧化酶上調。

從耗氧的角度來看，糖尿病心臟中高的FA /葡萄糖氧化比是不經濟的，因為燃燒FA所需的氧氣比碳水化合物需要更多的氧氣。此外，胰島素阻抗使糖尿病心臟在代謝上缺乏靈活性，當面對缺氧壓力時，無法將燃料利用偏好從脂肪轉換為葡萄糖，從而導致糖尿病患者發展為HF的風險增加。

HF和心臟肥大的代謝特徵
HF是多發性CVD的終點，與缺血性心肌病(Ischemic cardiomyopathy) 約佔在西方國家總HF發病率的三分之二。心臟肥大是在長期高血壓（全心臟肥大）和/或後急性心肌梗塞（節段性肥大）。隨著時間的流逝，肥大部分的能量消耗增加會導致細胞損傷和死亡，最終導致失代償性衰竭。目前用於收縮功能障礙的藥物療法僅限於通過利尿劑和降壓藥抑制神經內分泌活性和減少心臟工作負荷量。

當心臟暴露於不斷增加的工作量時，心肌耗氧量呈線性增加，形成利用氧氣產生收縮功的化學機械效率。與健康受試者相比，HF患者的MVO 2 -PVA關係曲線的斜率一直減小(圖3)。HF患者難以將FAs，葡萄糖和其他基質的能量轉換為可收縮的工作，尤其是在壓力和/或容量超負荷狀態下，並且心臟衰竭的特點是能量代謝的3個水平受到干擾：基質利用率，氧化磷酸化(oxidative phosphorylation) 和肌酸激酶反應(creatine kinase reaction)。

心臟肥大和HF的特徵是FA氧化下降，而有利於增強葡萄糖的攝取和糖分解及糖分解和葡萄糖氧化之間的解偶聯(uncoupling)。與此相符的是，與心臟移植相比，嚴重HF患者的人心臟中與FA氧化有關的酶的基因表達，脂質存儲和carnitine transport往下調整。衰竭的心臟使用FA轉換到碳水化合物利用的燃料偏好，有益於心肌效率。

衰竭的心臟會增加其酮的氧化。於心臟移植期間對嚴重心衰竭患者進行LV心肌活檢中，發現β-羥基丁酰輔酶A (β-hydroxybutyryl-CoA) 含量的增加和心肌酮利用途徑中限速酶SCOT(succinyl-CoA:3-oxoacid CoA transferase)的表現。另外，在心臟肥大和心衰的小鼠模型中，發現BDH1(β-hydroxybutyrate dehydrogenase-1)表達增加了3倍。然而，心臟特異性的BDH1缺陷型小鼠在壓力超負荷/缺血性激活情況下比同窩的對照組更易發生嚴重的LV功能障礙，這說明衰竭的心臟利用酮作為對FA（甚至可能是葡萄糖）容量降低。一項利用冠狀靜脈竇導管插入術的大型研究（87名左室射出分率[LVEF]> 50％的受試者和23名LVEF <40％的受試者）的研究指出，禁食狀態下LVEF降低的患者的消耗量幾乎增加了三倍。酮（16.4％比6.4％），脂肪是另一種主要的氧化燃料（71.4％）。值得注意的是，LVEF <40％的受試者中脂肪氧化率從85.9％降低至71.4％，主要被酮替代。與FAs（β-OHB的P / O比為2.50）相比，酮的氧化產生每摩爾氧更多的ATP，並且心肌中酮的提取率很高。基質偏好的這種變化被認為代表了心臟衰竭的適應性機制。

與健康心臟比較心衰竭的心肌切片檢查顯示ATP含量降低30％。與健康人相比，輕度至中度HF患者的人心肌中CK能量通量降低了約50％。擴張型心肌病在2.5年的隨訪中，心肌PCr/ ATP比的降低是心血管死亡的重要預測指標。

這些研究表明：
1）衰竭的心臟能量不足，易導致心肌細胞死亡和幫浦衰竭。
2）改善ATP產生和高能磷酸鹽代謝的方法是改善心臟衰竭患者心功能的潛在方法。
值得一提的是，與能量生成無關的新陳代謝也可能與某些形式的心肌病有關。

#藥物和代謝療法對心臟預後的影響
心肌功能障礙與生物能變化(bioenergetic changes)有關，在某些情況下可能會適應不良，並導致心臟肥大/損害。因此，標靶治療以心肌代謝為減少糖尿病性和衰竭性心臟的病理性左室重塑和心臟功能惡化提供了一種潛在的替代治療方法(中央圖）。可以將這些代謝干預措施添加到指引的藥物治療中，以提供全面的代謝血液動力學干預措施來減慢心臟病的進展。

#碳水化合物與FA的氧化比和心臟收縮功能

心臟對碳水化合物的氧化提供的每摩爾氧氣比脂肪具有更高的ATP產量，並使糖分解與葡萄糖氧化重新結合。因此，將心臟代謝轉向利用碳水化合物並將糖分解與葡萄糖氧化結合起來可提供一種改善急性環境中心肌效率的潛在策略。但是，僅當通過PDH的通量與糖分解通量匹配，從而(厭氧)糖分解的產物(如乳酸，NADH +和氫離子)不會積聚在心肌細胞中時，此方法才算成功。因此，這些方法可能不適用於慢性缺血性心肌病。

在NYHA Fc III的心衰竭病人，於冠狀動脈內輸注丙酮酸(pyruvate)，可以改善38%之心搏出量，及降低36%之肺楔壓。此外，NYHA Fc III-IV的心衰竭病人中，輸注30分鐘的二氯乙酸鹽(dichloroacetate)(一種PDH激酶的特異性抑製劑)可增加心肌乳酸的攝取和心搏出量，並將心肌耗氧量從19.3 ml /min降低至16.5 ml /min。這些數據表明，提供能量匱乏之衰竭中的心臟，使用代謝效率更高的燃料可以改善心肌ATP含量和LV收縮功能。值得注意的是，通過刺激丙酮酸的氧化(pyruvate oxidation) 而增加的心臟功能與使用傳統的血管增壓劑所觀察到的相似，但是沒有任何負能量消耗。

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資料來源：
J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039#

【什麼是生酮飲食，我為什麼不喜歡他，你如果真要吃生酮飲食有沒有什麼建議，還有除了生酮有沒有其他的更好的方式】(歡迎轉貼)

題外話, 生酮飲食的基礎"Kreb's cycle (克氏循環)"剛好在小弟現在就學的單位被研究出來呢, 後來還拿了一個諾貝爾獎.

先講結論, 生酮飲食要減重有沒有效? 有, 絕對有. 有沒有副作用? 也有, 絕對有. 癌症病人吃了會不會好? 也許會, 但是沒好預後大概就減半起跳.

首先我要講人體的代謝是非常非常複雜的(請參照圖三). 這是幾乎你每個細胞裡面的簡化版代謝路徑. 每個點代表一個代謝產物. 這套處理養分的系統是生物長期的演化所產生的, 其中有些蛋白質很老, 有些只有哺乳類動物甚至是人類才有. 要hack這套老舊的系統不是不可能, 只是很難. 我們的身體的設計, 是要把所有的養分全部榨乾, 因為在生物存在的這麼多年裡面要吃飽吃胖是很難的事情, 大部分時間生物都在挨餓. 你要瘦, 還要吃飽, 基本上就是要這個數千萬億年演化出來的系統當機.

Kreb's cycle是代謝的中心 (圖一). Kreb's cycle很老, 非常老. 其中某些關鍵蛋白質在細菌中就有了. 基本的概念是, 你吃進去的醣, 蛋白質, 油會從不同的位置進到這個循環中, 把養分裡的化學能轉化成細胞可以利用的能量形態, 並且也可以從循環的不同位置離開並且轉化成細胞需要的各種化學物質.

好, 所以生酮飲食要你吃油, 少吃醣類, 少吃蛋白質. 有些說法講說少吃醣類跟蛋白質是原始人的吃法也是這套代謝系統最適合的方式, 我是存疑啦, 就像我講的, Kreb's cycle很老, 絕對比人類猿人哺乳類要老得多. 同時, 代謝循環裡的一個規則, 也是這些飲食療法的主要原因之一, 就是「有糖/醣存在的時候不要分解脂肪」. 對我來說這隱含的意義是在這個系統演化的時候糖應該是很充分的, 所以才會演化出優先消化環境中最多的高能物質這樣的機制. Anyways回來正題. 克氏循環最奇妙的一點在於, 一個化學物質進來循環之後得跑幾圈才會完全被分解掉, 而下一個化學物質進來得靠著上一輪分解到一半的半成品 (想像捷運終於做成環狀線以後, 每到固定的站就會拔掉幾節車廂, 回到總站又會從另一端再接幾個車廂上去). 當今天身體裡沒有糖了, 長鍊脂肪會先經由beta oxidation (圖二)切成很多很多短的acetyl-CoA, 這個東西是可以進入Kreb's cycle的其中一個同時也是代謝的一個很重要的checkpoint. 來看圖一的最上面可以找到acetyl CoA. 但是由於你的身體裡面沒有其他的營養來源, 你的身體得自己做出蛋白質核酸糖之類的, 這些東西從哪裡來? 從cycle裡面拉出來. 我們看cycle的10點鐘方向有個oxaloacetate, 這個時候大量的oxaloacetate會被拿去做成旁邊列的那些氨基酸補充身體需要. 問題來了, 剛剛講到進cycle要大手牽小手, 阿前面那節車廂被拿去做菜刀了新進的acetyl CoA沒辦法進去cycle怎麼辦? 而且CoA還有其他功能要忙, 被這個兩碳的acetyl group抓住就沒有辦法執行其他功能就卡在這邊啊怎麼辦?

生酮就生在這裡. 肝臟細胞有一個功能, 可以把兩個這個acetyl CoA疊起來然後把兩個CoA都拔掉回收, 把疊起來的這個東西射進血液裡, 看誰要誰就處理掉. 這些東西叫做ketone bodies (酮體), 根據細胞裡的環境有三種可能的型態, 其中一種是丙酮, 俗稱去光水. 雖然ketone bodies有毒性, 而且會影響血液的buffer capacity, 你的細胞可以處理這個東西, 不過還是得把CoA插回去之後再跑完剩下的Kreb's cycle. 不過你呼吸時吐出的空氣都會有去光水味.

這就是我不喜歡生酮的原因. 短期吃減重也許還好, 你長期靠這個pathway來跑, 想像一下每天你都打一支針筒的去光水到血液裡面. 或是每天喝一口就好. 有些說法是這個pathway可能以前是主宰人類存在的大部分時間, 不過最近好像已經證實原始人什麼都吃也不是只吃蛋白質脂肪不吃醣類的. 我是覺得這是一個救急的制度, 所以beta oxidation才會有ketone bodies這個副作用. 為了要讓個體活下去, 短期承受一點血液毒性是可以接受的.

好, 所以我有沒有辦法提供修正? 也許. 圖一中由oxaloacetate往aspartate的那個箭頭其實是雙向的, aspartate這個氨基酸會透過血液檢查裡的那個GOT轉換回oxaloacetate. 如果你補充夠多的aspartate, 也許能把oxaloacetate的平衡挽回一點, 讓循環能持續跑完, 脂肪消耗的beta oxidation繼續進行, 而避免「生酮」的副作用. 同時你也得補充維生素B群(主要是coenzyme A的前驅物B6), 還有要運動, 因為這個循環的終產物ATP, 就是細胞吃的能量物質, 會抑制這個循環前進, 並促使能量轉換回脂肪.

但是我真的還是不建議你吃高油無醣飲食. 低醣是肯定有好處的, 但是不是那麼極端. 我要建議的是「不要吃太飽」, 均衡飲食, 盡量避免精製食品, 多吃蔬菜, 搭配短暫的斷食. 一些滿新的研究指出降低總熱量攝取還有短暫的斷食可以提升代謝率, 降低insulin tolerance, 還能更新免疫系統, 甚至可以提升telomerase activity. 這個斷食從12小時以上就有效果, 所以看你是想每天不吃宵夜早餐多睡一點湊12個小時, 還是一兩週或是一個月斷食一天兩天, 都對身體很好. 這個真的是尖端研究.

肌肉生長原理，如何促進肌肉生長

很多人在訓練中發現，練得越好的肌肉越容易找到訓練感覺，充血越容易，且其生長速度比其它肌肉更快。我們不妨把這種現象稱為肌肉生長的慣性。其實，肌肉生長的慣性不僅表現在較發達的肌肉塊上，人身上所有的骨骼都有這種特性。為什麼呢？

1.重量訓練能使肌肉中的毛細血管增多

電子顯微鏡觀察發現，無訓練者肌肉橫截面每平方毫米均有584±40條毛細血管，而力量型運動員則有850±28條。肌肉中豐富的毛細血管為“浸浴”組織液中的肌細胞吸取氧氣和營養物質創造了由利條件，並為排除代謝產物提供了方便條件，從而提高了肌肉的工作能力，有利於提高訓練水平和促進肌肉更快生長。

2.重量訓練能使肌肉中的化學成分發生積極變化

肌肉中的肌糖原、肌球蛋白、肌動蛋白、肌紅蛋白和水分等的含量會增加。肌球蛋白和肌動蛋白是肌肉縮的基本物質，它們的增多不僅提高了肌肉的收縮能力，而且能使三磷酸腺苷（ATP）酶的活性增加，使ATP在訓練時分解供能更快，及時供給肌肉能量；肌紅蛋白能與氧結合，它的增加使肌肉裡氧的貯備也相應增加，從而使肌肉在耗氧量很大的情況下能持續工作更長時間；肌肉中水分的增加有利於肌肉力量的增長。

3.重量訓練能使肌肉中的脂肪減少

不經常訓練者的肌肉表面和肌纖維之間都有脂肪積存。肌肉裡的脂肪在肌肉收縮時會產生磨擦，降低肌肉收縮的效率。通過健美訓練，可以減少肌肉中的脂肪，提高肌肉的收縮效率。肌肉中脂肪的減少，還直接有利於肌肉的生長。因為肌肉中的脂肪會減少雄性激素的促蛋白合成作用。同時，脂肪在一定條件下還能把雄性激素轉化為雌性激素，對肌肉的增長極為不利。通過健美訓練，使肌肉中的脂肪減少，上述作用就會大大削弱，從而使雄性激素能更有效地促進肌肉生長。

4.重量訓練能使訓練時參與用力的肌纖維數量增多

每塊肌肉的肌纖維在訓練時不會全部參與收縮用力，只有一部分肌纖維對神經衝動產生反應，參與用力。其餘的肌纖維之所以不參與用力，是因為神經衝動傳達不到或衝動太弱，不足以刺激它們參與用力。

重量訓練可使大腦皮層的興奮和抑製過程更集中，使興奮過程的強度增強，從而使平常不易興奮的肌纖維被調動起來參與用力。一般來說，訓練水平低的肌肉只有60%的骨纖維參與用力，訓練水平高的肌肉參加用力的肌纖維可達90%左右。這樣，運動員就能採用更大的重量進行訓練，使更多的肌纖維受到刺激，肌肉就能長得更強壯。

5.重量訓練可使全身的骨骼、肌腱、韌帶等力量增強

重量訓練可使肌肉中的結締組織明顯增厚，圍繞每根肌纖維的肌內膜和肌束周圍的肌束膜也相應增厚。由於肌肉收縮和反复牽拉，肌腱的韌帶也變得堅實粗大，從而使肌肉承受負荷的能力不斷提高。

重量訓練還能使骨密質增厚、骨徑變粗，使骨骼抗彎、抗壓縮和抗扭轉的性能得到提高，從而使運動員能承受更大的訓練負荷，減少運動損傷的發生。

通過一段時間的訓練，在不斷摸索和反復體驗中，會逐步認識訓練的規律，掌握正確的、適合自身特點的訓練方法，這都有助於取得更大的進步。需要提醒的是，肌肉生長慣性有一個重要的前提，即健美訓練必須系統地、連續不斷地進行。如果間隔一個月再練，那就不得不從頭開始。

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