2021 世界甲狀腺日: COVID-19 紛紛擾擾疫情下談分化型甲狀腺癌的回顧與展望

五月25日(525)是世界甲狀腺日,以往每年的525都會有針對病友的專題演講,今年剛好遇到新冠病毒的疫情, 只能以簡單文字淺談甲狀腺癌的一些點點滴滴。

甲狀腺是內分泌的器官，雖然是個僅有20公克的腺體，但是因為其甲狀腺荷爾蒙影響幾乎全身代謝功能，而且腺體位置就在頸部(恰好是許多身體重要路徑通過的要道)，鄰近氣管和影響腦部的頸動靜脈，又和發聲的聲帶及神經比鄰而居， 再者就是和多數頸部淋巴脈絡相通，所以甲狀腺一旦生病就常有多重的症狀，甲狀腺的疾病可以約略分成幾類，包括(1)功能異常(如甲亢或甲低症)，(2)發炎(如急性、亞急性或慢性發炎)，(3)長東西(如結節、囊腫、腺瘤或癌症)，其中癌症相對比其他疾病更令人恐懼。甲狀腺癌最大宗(超過95%)是分化型甲狀腺癌(又可分為乳突癌和濾泡癌)，比較少見的是未分化癌和髓質癌，從分化型到未分化甲狀腺癌存在一個過渡的情形，也就是分化不良癌。以預後而言，未分化癌最差(通常診斷後不到1年)，分化型甲狀腺癌就相對讓人放心許多，存活通常超過10年，而且近八成可以超過15-20年，所以才會被「美名」成「最友善的癌」，分化不良癌則介在兩者之間。其實從分化到分化不良再到未分化癌有點像是逐漸惡化的感覺，分化癌吸收放射碘，分化不良和未分化癌不吸收放射碘，反而吸收葡萄糖，這就是為什麼用葡萄糖正子影像(FDG PET)偵測分化不良和未分化癌；以基因突變的角度也印證了未分化癌因為累積許多異常基因而呈現其複雜性及易侵犯和轉移的特質，因此未分化癌治療上就會有如果手術切不乾淨，就幾乎無法控制的情形；相對而言，分化型甲狀腺癌在適當的手術切除、放射碘治療、甲狀腺素抑制治療下可以有痊癒的機會(也就是所謂的沒有疾病跡象 no evidence of disease: 血液呈現理想的甲狀球蛋白Tg和甲狀球蛋白抗體anti-Tg ab值，影像學也沒有發現腫瘤的跡象)，就算沒有痊癒也別太擔心，即便沒有理想的腫瘤指數，如果影像學沒有明顯腫瘤惡化的跡象，也可以算是穩定；但值得注意的是還是有約一成的分化型甲狀腺癌在初步治療後仍然不穩定(也就是有疾病持續或惡化跡象，簡單說就是血液呈現上升的甲狀球蛋白Tg或甲狀球蛋白抗體anti-Tg ab值，影像學發現疑似腫瘤的跡象)。

分化型甲狀腺癌令人困擾的是腫瘤復發，保守估計有10~30%的復發率，而復發的發現可以是初診斷後5~10年以上，為什麼腫瘤會復發? 有一部分是因為初步治療其實並沒有清除所有的甲狀腺癌，而生長緩慢的殘餘甲狀腺癌會在5~10年後才變得明顯。復發的甲狀腺癌通常也比較棘手，一方面是經過歲月的淬鍊，腫瘤可能會累積更多異常基因而有利於腫瘤的生長，另一方面殘存的甲狀腺癌經過初步治療後能夠存活並生長其實也意涵其惡性度提高了，臨床上不乏復發後的分化型甲狀腺癌已經變身成分化不良，甚至是未分化癌。分化不良與未分化癌通常是不吸收放射碘或者具有輻射抗性且生長快速的甲狀腺癌，因此臨床上只能使用更先進的治療方法，通常需要標靶藥物，甚至是免疫治療，此時就絕對不是「最友善的癌」了。

個人在核子醫學從事甲狀腺腫瘤臨床和研究超過30年，見證到近年臨床分化型甲狀腺癌診療方式改變最多也趨向更複雜，長久以來甲狀腺全切除加上放射碘治療一直是唯一的法寶，復發後的甲狀腺癌也是手術切除(如果還能切除的話)加上放射碘治療(累積到數千毫居里)，但是10多年前的研究發現有些極為早期的微小甲狀腺乳突癌其實不用甲狀腺全切除，也無須放射碘治療，甚至有些研究主張「純觀察」(美其名為「積極監測 active surveillance」)就好，而近代的研究也發現持續使用放射碘治療其實對某些復發後的甲狀腺癌是沒有用的(尤其是具備 bRAFV600E基因異常陽性的腫瘤)，因此提出放射碘治療無效或頑固性甲狀腺癌(RAI-refractory DTC)的新名詞，因應而生的是標靶藥物與免疫治療；還有一些正在觀察中的治療方法也被提出，例如對於微小甲狀腺乳突癌或復發性腫瘤(尤其是淋巴結復發)進行射頻消融(Radiofrequency ablation簡稱 RFA)。這些治療方式的改變對醫生和患者其出發點可能是好的，避免過度與無效治療帶來的傷害，也提供新科技產品或藥物改善以往「一招半式(手術+放射碘)就行遍江湖」的治療法，但是這些診療方式改變給了醫生和患者更多的選擇，也帶來相當的衝擊，有人問我難道分化型甲狀腺癌診療沒有定則 (protocol)或指引(guidelines)嗎? 當然有! 但是條文是簡單的卻也存在一些爭議和灰色地帶，譬如最常被病友諮詢的是甲狀腺全切除的必要性，尤其在腫瘤大小1~4cm時需要更多的討論(只切單葉的復發率和未來追蹤方式、全切除的風險和終身甲狀腺素服藥必要性)，又譬如令病友困擾的放射碘治療的劑量活度(A醫生說100毫居里，B醫生主張150毫居里)，劑量活度選擇一直都沒有標準(醫生主觀意識加上疾病風險評估)，復發後如何判定放射碘治療無效或頑固性甲狀腺癌的標準仍在研議中(即便全球會議也沒有一致的結論)，至於何時啟動標靶藥物治療或是否應該進行腫瘤基因檢測也是很難達到所謂的共識。對此我相當認同歐盟主張的多專科團隊照護(multi-disciplinary team)再加上醫病共享決策(shared decision making)，不同專科醫師共同討論幾個可行方案，再由主責醫師和病友就疾病風險與診療選擇的利害關係討論診斷與治療方法，這樣的理想不知是否能在台灣健保制度與醫療環境下實現。或許我正在籌畫成立的台灣甲狀腺照護衛教協會未來可以推動這樣的目標，希望有志於甲狀腺疾病診療的專業同仁和正在受甲狀腺疾病(尤其是腫瘤)困擾的病友一起來打拼！

甲狀腺惡性腫瘤的手術選擇不能只看腫瘤大小，而是根據復發和轉移的風險高低，典型乳突癌如果<1 cm或許可以病灶單葉切除，但是>1 cm 就要注意是否有甲狀腺外或淋巴侵犯，如果有甲狀腺外或淋巴侵犯的疑慮建議兩葉全切除，>4cm也是建議兩葉全切除，對於非典型的乳突癌(例如不良細胞之變異)，或是廣侵犯型濾泡癌 (widely invasive follicular thyroid cancer) 兩葉全切除才是最安心的選擇，如果起初只切除病灶單葉，病理發現復發和轉移的風險高也應該在適當時機再手術切除另一葉。

最近有位39 歲的S 小姐在北部地區醫院某位專門甲狀腺手術的”C名醫”接受甲狀腺手術(局部切除)，病理報告是廣侵犯型濾泡癌 1.4 cm，關於這位”C名醫”在網路有人推崇，但是在我門診有幾位經這位”C名醫”手術和給病人的後續建議實在不敢苟同，S小姐經”C名醫”手術僅切除患側(左)葉局部切除 (partial lobectomy) 以及正常(右)葉更小範圍的局部切除，總體而言就是次全切除 (subtotal thyroidectomy)，以鎝99m 掃描 (Tc-99m thyroid scan)可見兩葉甲狀腺仍然很明顯，血液檢查發現S 小姐的甲狀腺功能仍然處於亞甲亢現象(S 小姐並無服用甲狀腺素) fT4 1.69, TSH <0.03，此外S 小姐的anti-Tg antibody 相當高 (>)，表示同時存在橋本氏甲狀腺炎，這也解釋了為什麼手術後仍然有亞甲亢現象。”C名醫”給S 小姐建議是直接做放射碘治療，幸好S 小姐覺得怪怪的，趕緊選擇第二意見諮詢，我的建議是安排再手術切除，然後做放射碘治療。理由很簡單，剩餘的正常甲狀腺會吸收放射碘而阻礙了腫瘤的殺傷，也無法藉由放射碘治療後影像偵測是否有遠端轉移。更嚴重的是兩葉剩餘的正常甲狀腺如果進行放射碘治療有可能造成氣管壓迫而有氣道阻塞風險。
事實上，這種對於甲狀腺惡性腫瘤的手術選擇只切腫瘤和患側稍許的甲狀腺組織已經不合指引，至少應該病灶單葉全切除，如果是高復發和轉移的風險的腫瘤應該兩葉全切除。
S 小姐的母親在一旁聽我的解釋後除了不解為什麼這位”C名醫”仍是網路有人大力推，後來經我解釋廣侵犯型濾泡癌如果處理不當可能延後得知肺部或骨骼轉移，甚至導致以後的遠端轉移或變成更嚴重的去分化癌時，這位憂心的母親和也是為人母的S 小姐都難掩滿面淚流，而我除了深感憂心也衷心期盼別再遇到這種不常見的醫療方式。

這是一位甲狀腺癌病友(上一篇post 文的C女士)的手術前以鎝99m甲狀腺造影，右葉明顯冷結節，惡性機會超過15%。左葉也有三顆冷結節。手術後右葉病理為T2(2cm以上，4cm以下)乳突癌，2週後再完全切除看到左葉是因橋本氏甲狀腺炎誘發的增生。
橋本氏甲狀腺炎是天生(父母遺傳的)體質，加上碘元素刺激而造成身體有抗甲狀腺抗體，最常看到的是AntiTPO ab 及Anti Tg ab, 後者就是甲狀腺病友熟悉的ATA, 這種抗體存在(或稱陽性)代表此種體質(大概存在10%的正常人身上)，很難改變。
正常甲狀腺會因為這些抗體的作用，有時亢進，有時低下(長期破壞後)，或者長结節，長出來的結節有些是悪性，所以在甲狀腺乳突癌病患有25%是ATA陽性。
ATA 陽性對於甲狀腺癌病友是一大挑戰，平常甲狀腺癌細胞的重要標記是Tg (甲狀腺球蛋白)，接受全切除後，如果 Tg 仍然很高，甚至上升表示疾病仍然存在，或者腫瘤復發。但在ATA陽性的病患，Tg 是無法精準測量的，所以之前有不少病患腫瘤擴散且轉移，但Tg 都是<1ng/ml.
所以ATA 陽性不只困擾病友，也挑戰醫者。