口服抗凝藥vitamin K antagonist：Coumarin (Warfarin)

Coumarin(Warfarin) 類：是一種Vitamin K拮抗劑(VKA, Vitamin K Antagonist)

Coumadin®可邁丁錠（Warfarin）：為coumarin（香豆醇）衍生物，早期作為滅鼠藥。

Warfarin競爭性的作用於 vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1, 維生素 K 環氧化物還原酵素)，阻斷氧化型 (無活性)的vitamin K轉成還原型 (有活性)的 vitamin K，而活性型的 vitamin K參與了凝血因子 (coagulation factors) II (減少 prothrombin 凝血酶原產生), VII, IX, X的作用。可監測 PT (prothrombin time 凝血酶原時間)、INR (international normalized ratio 國際標準化比值)。

Warfarin 抑制了凝血因子 II, VII, IX, X，達到抗凝血作用。

Warfarin 經過肝臟的Cytochrome C-450 system代謝。

因此肝病及喝酒變會改變Warfarin的半衰期。

急性喝酒會減少Warfarin代謝，而慢性酗酒的人會延長Warfarin代謝。

本藥在體內才具有療效，又易與血中白蛋白結合，有蓄積在體內之現象。

Warfarin用藥監測

Warafrin半衰期約為36-42小時，藥效最高峰在36-72小時。停藥之後，藥效仍可持續2-5天。使用過量會產生出血，所以服藥期間須監測凝血酶(Prothrombin Time; PT)以調整劑量。

劑量及監測：以5mg/day開始。下來的5－7天需檢測INR值，位於2.0-3.0.之間來調整劑量。穩定1－2星期後，可以2－4星期檢測一次。

臨床用途：預防和治療各種血栓，肺栓塞、腦血管栓塞、下肢靜脈曲張及長期臥床之病人。

注意事項：

Warfarin會通過胎盤導致畸胎，可改用Heparin /LWVH。

Warfarin和其他藥物交互作用：

抑制代謝：INR上升：Acetaminophen, Allopurinol, Azole (imidazoles, triazoles), Macrolides, Fluroquinolones, SSRIs, Statins, Metronidazole, Amiodarone, Cimetidine
誘導代謝：INR下降：Carbamazepine, Griseofulvin, Phenytoin, Primidone, Rifampin
增加出血的危險：人蔘脂類"活血"的中藥也會增加Warfarin出血的危險。
Warfarin和其他食物交互作用：

避免攝取過多維生素K的食物：酪梨、木瓜、綠色奇異果。

勿食：納豆、大豆卵磷脂。人參、西洋參、花旗參、高麗參、東洋參、吉林參、紅棗、貫葉連翹

(金絲桃草)。靈芝、丹參、大蒜丸、當歸、含有當歸的補品(如八珍湯、十全大補湯、芎歸膠艾湯、薑母鴨、當歸鴨、羊肉爐、藥燉排骨)、川芎、地黃、白芍、牛膝、白芷、銀杏(白果)、銀菊、枸杞、南非釣麻、葫蘆巴、黃耆、甘菊、四物湯(其中含當歸、川芎、地黃)。

Warfarin中毒之治療

凝固固障(Coagulopathy)的INR >1.4；

Warfarin中毒的INR >3.0-3.5

急性中毒：每12－24小時測INR；如果36小時後，INR正常且無出血現象，代表無Warfarin中毒，不必再繼續測INR。

INR升高，沒有出血現象，不需要vitamin K。

INR > 10，或有出血現象，給予vitamin K。

沒有必要給予預防性的vitamin K。(Warfarin的作用時間比vitamin K長)

*無出血現象，不要給予FFP(Fresh Frozen Plasma,新鮮冷凍血漿)或 PCC（Prothrombin Complex Concentrate，凝血酶原複合濃縮液）

Warfarin中毒合併嚴重出血之處置

給予PCC；無PCC時，給予FFP。
Vitamin K10mg IV
給予止血劑Tranexamic acid
當 INR 過高，或出現大出血，給予vitamin K 通常6-12小時內 INR 會下降。如果6-8小時後再次 follow INR 沒有改善，可以再次給予vitamin K, 每次劑量可以給10 mg. 如果是某些需維持INR 高的疾病，可以給予低劑量vitamin K 1～2.5mg。非緊急狀況可以口服給予 vitamin K, vitamin K 如果情況允許，盡量口服或皮下注射，靜脈注射即使已經充分稀釋、緩慢注射，仍可能引起過敏性休克。(*http://www.merckmanuals.com/professional/nutritional_disorders/vitamin_deficiency_dependency_and_toxicity/vitamin_k.html)

PCC（Prothrombin Complex Concentrate)

*PCC有0.9%引起血栓栓塞。

*顱內出血時可給予FFP，15-30 ml/kg可以回復30-50%的基本凝血功能。

* Vit K需要4~8小時才能逆轉warfarin作用，FFP比較快，要20~25分鐘. 而PCC 比FFP快四五倍的速度.

*PCC主要成份是vitamin K依賴之凝血因子。

*4-factor PCC：是含有四種凝血因子I, VII, IX, and X及蛋白質S, and C的PCC

*3-factor PCC: 是含有四種凝血因子I, IX, and X及蛋白質S, and C，及很少量的factor VII的PCC,

* PCC 適應症：主要用於藥物引起INR過高造成大出血(生命危急)。多數是腸胃道和顱內出血。因濃度較高，用量比FFP少很多，可避免體液過量。另外，FFP內含有抗體，可能引起急性肺損傷。PCC在製造過程已經移除抗體，PCC製造過程有做病毒去活化處理，而FFP沒有(僅做篩檢).

*PCC使用量：1–2 ml/kg。可以回復50-100%的基本凝血功能。

*PCC在台灣有醫院進德國的Behring GmbH Beriplex®

Beriplex適應症：

１、治療及手術前後期間預防因後天性缺乏凝血酶原複合凝血因子，如因接受維生素K 拮抗劑治療造成之缺乏或維生素K拮抗劑過量，且須快速校正缺乏量時之出血。

２、治療及手術前後期間預防因先天性缺乏任一種維生素K 依賴型凝血因子的情況下，且無法供應純化之特定凝血因子濃縮製劑時之出血。

Ref:

Chap. 3: Vitamin K antagonists
https://oxfordmedicine.com/view/10.1093/med/9780198784906.001.0001/med-9780198784906ㄝApril 23, 2020ㄝESC CardioMed (3 edn)

DVT treatment Guideline: European Heart Journal (2020) 41, 543-603
http://www.merckmanuals.com/professional/nutritional_disorders/vitamin_deficiency_dependency_and_toxicity/vitamin_k.html

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低血磷
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磷：85% 在骨骼，14% 在軟組織，1% 在細胞外液。

腎絲球過濾的磷：80% 在近端腎小管吸收（被 PTH、FGF23 抑制，被活性維生素 D 刺激），10-15% 從尿液排泄。

低血磷（輕微：2-2.5 mg/dL，中度：1-2 mg/dL，嚴重：< 1 mg/dL）的症狀：肌肉無力、橫紋肌溶解症、吞嚥困難、呼吸衰竭、心律不整、溶血性貧血、意識障礙。

低血磷的原因：呼吸性鹼中毒（這是急、重症病人最常見的酸鹼失衡，包括敗血症、肺病、發燒、慢性肝病）、葡萄糖/果糖/胰島素/生理鹽水、全靜脈營養、維生素 D缺乏/喝酒過量/肝衰竭、營養不良、胃腸吸收不良、再餵食症候群、燒傷、代謝性酸中毒、DKA、腎小管疾病、原發性副甲狀腺機能亢進症、SIADH、藥物（抗酸劑、磷結合劑、雙磷酸鹽、acetazolamide、furosemide、thiazide、toluene、類固醇、交感神經興奮劑、四環素、foscarnet、aminoglycoside、aminophylline、EPO、estrogen、acyclovir、imatimib mesylate、dilantin、phenobarbitol、靜脈鐵劑、acetaminophen 中毒）。

假性低血磷：mannitol。

高血鈣: 原發性副甲狀腺機能亢進症、藥物（thiazide)。

低血鈣: 呼吸性鹼中毒、維生素 D缺乏/喝酒過量/肝衰竭、藥物（furosemide、雙磷酸鹽、foscarnet)。

治療：高磷飲食（牛奶、乳酪、優格、酵母粉、蛋黃、花生、糙米、胚芽米、全麥麵包、麥片、黃豆、綠豆、薏仁等）、台大 4/5 號（台大是「台灣大塚」，不是「台灣大學」）。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK493172/

#乙醯胺酚 會讓你更愛冒險喔，#科科
　
乙醯胺酚 (Acetaminophen) 是種常見的止痛藥成分，在大家十分熟悉的藥品「普拿疼」、「斯斯」中都能看見。
　
不過，如果它能做的不只是鎮熱止痛呢？
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最近有研究發現，乙醯胺酚的影響不僅限於生理，更影響了心理層面。
　
它會降低人類對於傷害的感受、漸少同理心，甚至減弱認知能力。
　
另一方面，它也會讓我們變得更愛冒險。
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來自俄亥俄大學的研究團隊，找來了數百位大學生，並讓他們分別服用安慰劑和乙醯胺酚。

接下來的實驗環節有點兒類似綜藝節目：參與者需要在電腦上為虛擬氣球「打氣」。

氣球越大、拿到的虛擬獎金就越多，但如果氣球如果破掉，獎金就掰掰。

結果發現，吃了乙醯胺酚的大學生更愛冒險，「碰」「碰」「碰」充爆了較多氣球。

而服用安慰劑的學生們則較容易因為氣球變大而感到焦慮，因此較快兌現獎金。
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除了氣球實驗之外，研究者還設計了其他模擬實驗，像是：把一整天的收入拿去押運動彩券、從橋上高空彈跳、開沒有安全帶的車子等等。

種種測試發現，雖然影響的幅度不大，但乙醯胺酚似乎讓人更容易選擇高風險的選項。

這些發現會不會影響未來的用藥習慣呢？或許都還有待進一步的研究。
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最後，如果大家有服用止痛藥的需求，別忘了「生病找醫師、用藥找藥師」的黃金守則！

也要記得「不喝酒、不併用、不空腹、不亂買、不過量」喔！
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參考資料：sciencealert《The Most Common Pain Relief Drug in The World Induces Risky Behaviour, Study Suggests》、衛福部
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