#T2DM治療藥物對心肌代謝的影響 (1)

SGLT-2i和 GLP-1 RA在2型糖尿病患者中產生積極心血管保護作用的機制仍有待確定。這些抗糖尿病藥物之有益心臟作用可能是因改變心肌代謝所引導的。常見的代謝異常，包括代謝（胰島素阻抗）症候群和T2DM，與心肌基質利用率和能量傳遞的改變有關，而導致易患心臟病。因此，衰竭的心臟的特徵在於基質之糖分解和酮氧化的轉變，產生更多高能量，以合乎衰竭的心肌需求。

重點摘要：
#心臟代謝的生物工程學顯示一種改善心功能並減慢心肌疾病進展的新策略。
#SGLT-2 i，GLP-1 RA對心肌代謝的改變可以減少T2DM病患的CV事件。
#將來的試驗中應研究改變燃料利用途徑對HF患者的潛在益處。

心血管疾病(CVD)是西方世界的主要死亡原因。儘管在過去40年中，美國的年齡標準化心臟病死亡率降低了近70％，但預計到2030年，心衰竭(HF)的患病率將顯著增加46％。

人的心臟每單位質量的氧氣需求量最高(4.3 mmol / kg·min)，並且依賴於三磷酸腺苷(ATP)的持續供應來維持幫浦功能。通過專門的線粒體系統可以維持運作。在禁食的條件下，游離脂肪酸(FFA)是被心肌氧化生成ATP的主要燃料。這些基底質FFA的粹取使用，糖分解與葡萄糖氧化，不只是心肌細胞重編程(reprogramming)的生化指標，左心室重塑，也代表了左心室收縮或舒張功能異常的病生理機轉。

參與興奮-收縮作用的蛋白質（包括肌球蛋白ATPase，肌漿/內質網Ca 2+ ATPase和Na +/K + ATPase）的合成和作用是心臟的主要能量消耗者。為了維持其收縮功能，心臟已經發展出一種專門的能量系統，可以產生大量的ATP，而與生理狀態無關。

在成年心臟中，線粒體佔據了心肌細胞體積的三分之一以上，反映出高的心肌氧化能力。在正常氧條件下，心臟ATP產生的95％以上來自線粒體內膜的氧化磷酸化，其餘5％來自糖分解和檸檬酸循環。ATP的磷酸鍵通過肌酸激酶(CK)系統轉移到磷酸肌酸(PCr)，後者將這種能量傳遞給位於收縮蛋白附近的胞質ADP。PCr是完整心肌的主要能量儲備，通過CK反應產生的ATP比通過氧化磷酸化產生的ATP快10倍。如果不持續快速產生新的ATP分子，則心肌ATP池將在10秒內消耗掉。

#脂肪酸是心臟的主要基質

在出生時，心臟經歷了劇烈的線粒體生物發生(biogenesis)，這導致心臟對葡萄糖的依賴性下降，長鏈FA成為心肌的主要基質。過氧化物酶體增殖物激活的受體-γcoactivator-1（PCG-1）α和PGC-1β是這種線粒體生物反應所必需的。在成年心臟中，FAs的氧化構成了ATP的主要來源。儘管用於產生ATP的能量基質效率較低，但FAs的燃燒每2個碳部分釋放的能量比其他基質更多。

心肌FA攝取主要由血漿FFA濃度驅動，但也由轉運蛋白的驅動，即脂肪酸轉位酶CD36和質膜脂肪酸結合蛋白（FABP pm）。在健康的正常葡萄糖耐量受試者中，超過80％的提取的脂肪酰基輔酶A會經歷快速氧化，並且只有少量的脂肪酰基輔酶A被存儲為Triglyceride。Fatty acyl-CoA 通過線粒體carnitine system運輸到線粒體中，其中carnitine palmitoyltransferase-I (CPT-I)催化通過β-氧化途徑，是控制通量的限速步驟。malonylCoA導致FA氧化速率降低。

#葡萄糖代謝與壓力下的心臟

心肌葡萄糖的吸收是由跨質膜的葡萄糖梯度(Gradient)和質膜中葡萄糖轉運蛋白驅動。胰島素，運動和局部缺血會刺激該過程，FAs會抑制這一過程。一旦進入心肌細胞，葡萄糖就會進行糖分解，從而產生2個丙酮酸(pyruvate)，2個ATP和2個NADH分子。糖分解的限速酶是磷酸果糖激酶-1 (phosphofructokinase-1)，可被ATP，檸檬酸和降低的組織pH抑制。相反，通過運動和局部缺血激活AMPK (adenosine monophosphate-activated protein kinase) 可以通過激活phosphofructokinase-2，產生果糖2,6-雙磷酸酯 (fructose2,6-bisphosphate) 來刺激糖分解通量。

於缺氧或增加工作情況下，或富含碳水化合物的膳食後，正常的心臟移從脂肪吸取移向碳水化合物利用。這種應激誘導的基質轉移是因為通過糖分解（以及丙酮酸轉化為乳酸）產生的ATP不需要氧氣。此外，1個葡萄糖分子的氧化產生31個ATP分子並消耗12個氧原子（磷/氧[P/O]比為2.58），而1個棕櫚酸酯分子(palmitate molecule)的完全氧化產生105個ATP分子並消耗46個氧原子（P/O比為2.33）。因此，從脂肪完全轉變為碳水化合物的氧化將使心肌的氧氣利用率提高12％至14％，這對於處於壓力下的心臟是有益的。對於生理和病理激發效應，使心肌轉向葡萄糖的利用，其影響因素，包括缺氧誘導因子-1 (hypoxia-inducible factor-1) 的激活和PPARα-PGC-1α軸信號的下調。當心肌缺血時，這種從脂肪轉為為葡萄糖氧化的轉變，對心臟具有重要的臨床意義。糖尿病的心臟有顯箸的胰島素阻抗，缺氧時易遭受心肌損傷。

深入閱讀～～
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資料來源：
J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039

腎之呼吸 ! 重啟腎臟自然生血 -- HIF 生血素
作者: 葉時孟醫師 ( Shih-Meng Yeh, MD )

常見的臨床情境

王媽媽是 60 歲的女性，因糖尿病併發腎病變而進入透析 ( 洗腎 )，雖然從慢性腎臟病時期就開始施打紅血球生成素，但仍長期貧血，血色素只有 7.0 -7.5 g/dl ( 正常人參考值 12-14 g/dl，透析腎友 10 -11 g/dl )。

血清鐵是 15 ug/dl ( 參考值 30-160 ug/dl )，總鐵結合能 ( Total iron binding capacity TIBC ) 150 ug/dl ( 參考值 230- 400 ug/dl )，所以血中的鐵運送飽合度僅約 10%，但血中的儲鐵蛋白 ( Ferritin ) 卻高達 1300 ng/ml ( 參考值 10- 200 ng/ml ) !

這是在治療透析腎友最頭痛的狀況，嚴重貧血的狀態，但即使紅血球生成素打到很高的劑量也不見起色，明明體內鐵質的存量很多，但是利用率卻很差，這我們稱之為功能性缺鐵。

紅血球生成素製造不足，鐵質利用不好，是很多重度腎臟病和透析腎友的問題，有沒有解方可以ㄧ次解決兩個問題？ 有，HIF 生血素。

腎之呼吸，肝腎間質細胞覺醒產生紅血球生成素

鬼滅之刃中有各種不同的呼吸法，根據《鬼滅之刃》漫畫第 5 話的解釋，「全集中呼吸」的明確定義就是：透過吸入大量氧氣到肺部，讓更多的空氣進入到血液之中，加速血液的流動以及心臟的跳動，這樣的話體溫就會上升，而當人體溫上升、血液變熱之後，人類就能擁有跟鬼一樣強大的身體！

而腎臟原本功能衰退後，殘存間質細胞製造紅血球生成素的能力大幅衰退，但負責製造紅血球生成素的這些間質細胞，對於人體缺氧時產生的缺氧誘發因子 ( Hypoxia inducible factor , HIF ) 相當敏感。

當 HIF 作用時，會使肝腎殘存的間質細胞如善逸一般覺醒，並增生更多製造紅血球生成素的間質細胞，回過頭產生更多的紅血球生成素，重啟腎之呼吸，身體的自然造血供氧機能。

https://www.yesmalldr.com/2021/01/HIF%20stablizer.html

<2019年諾貝爾生醫獎>破解細胞感知與適應氧氣變化機制

氧氣不夠了，細胞怎麼做？

動物需要氧氣，好將食物變成有用的能量。我們對於氧氣的重要性非常了解，不過，細胞要如何面對不同的氧氣濃度變化做出調整，曾經是個謎題。

2019年諾貝爾生理或醫學獎得主：William G. Kaelin Jr.、Sir Peter J. Ratcliffe 和 Gregg L. Semenza 等三人，發現了細胞如何感測並且適應氧氣濃度變化。他們發現了一種分子機制，細胞能利用這個機制去改變基因的活性，以適應不同的氧氣濃度。

這次的得獎者揭露了生物最重要的適應歷程之一，他們讓我們得以了解氧氣水平是如何影響細胞代謝和生理功能，此外，這些研究未來也有望在對抗貧血、癌症和其他疾病上提供一臂之力。

故事，先從氧氣開始說起

氧氣在地球大氣層中約占了 5 分之 1，是孕育生命不可或缺的存在，而在粒線體中，它們則可以幫助細胞將食物轉化成有用的能源。1931 年諾貝爾生醫獎得主 Otto Warburg 便發現這是個跟酵素有關的過程。

在漫長的演化過程中，動物的身體演化出了各種機制，以確保組織和細胞能夠獲得充足的氧氣。像是我們脖子兩側的巨大頸動脈，就含有分化過的細胞，可以偵測血液中的氧氣含量。1938 年的生醫獎得主 Corneille Heymans 便是發現人類可以透過頸動脈感測氧氣含量，而後直接與大腦溝通，以控制我們的呼吸頻率。

所以這次得獎的氧氣偵測應變機制到底是怎麼被發現的？
Semenza 在 1990 年代研究的早期，鑑別出調節依賴氧氣的化學反應的轉錄因子 HIF(Hypoxia Inducible Factor)，並於1995 年將其純化複製。他也發現 HIF 由兩部分組成：第一部分為當時新發現對氧氣敏感的 HIF-1α，以及第二部分，非氧氣調控的蛋白質──ARNT。

William Kaelin, Jr. 則在 1995 年開始 von Hippel-Lindau 抑癌基因的研究，並且在複製分離出此基因後，發現其可抑制 VHL 細胞系腫瘤的生長。

Ratcliffe 則在 1999 年找到了 VHL 與 HIF-1α 兩者間的關聯：VHL 會調節 HIF-1α 的轉譯後氧敏感降解。最後，Kaelin 與 Ratcliffe 團隊同時揭露了 VHL 調節 HIF-1α 依賴 HIF-1α 的羥基化──本身即是依賴氧存在的共價修飾。
這三位研究者的工作讓我們得知了動物細胞中對於氧氣變化會於基因層面做出反應，經由 HIF 轉錄因子的表現，讓細胞得以直接即時反應。

氧氣感測到底為什麼這麼重要？

氧氣感測讓細胞在面對氧氣含量較少的環境中，可以調整生理機制，就像是我們在激烈運動時，肌肉所進行的調整，或是產生新血管、生產紅血球等等。我們的免疫系統和許多生理功能也都會因為氧氣感測機制而變動。此外，氧氣感測也被證實是胎兒發育階段中，控制正常血管形成、胎盤發育等等重要的一環。

對於很多疾病來說氧氣感測也非常重要：像是慢性腎功能衰竭的患者，常因缺氧、紅血球生成素 (EPO) 降低而受貧血所擾。EPO由腎臟中的細胞製造，對於紅血球的製造非常重要。

而氧氣調節的機制對於癌症來說也非常重要，在腫瘤中，氧氣調節機制會用來刺激血管形成並為癌細胞有效增生重塑代謝機制。

目前學術研究是和醫藥公司正在專注以這些研究內容為基礎開發藥物，希望可以藉由激發或阻擋這個氧氣感測機制，來介入不同的疾病。

資料來源：泛科學PanSci
https://pansci.asia/archives/171789

半日断食生活をすると、体にどんな変化があるのか…気になったことありません？

今回はなんとケトン体が測れる機械を買って、計測してみちゃったよ。ファスティングやろうか迷っている方、オートファジーが気になるって方はとりあえずケトン体を計ってみるのも参考になるかも！

半日断食とはなにかも説明しています(*´▽｀*)

#腸活
#半日断食
#オートファジー
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▽長谷川ろみの活動概要
・元おデブ-20kg/アラフォー
・発酵ライフ推進協会 通信校 校長 &プロデュース
・東京商工会議所認定　健康経営アドバイザー
・腸活メディア「腸内革命」編集長 & 講師
・著書「発酵菌早わかりマニュアル」
・2019/6～腸活youtuber始めました！

↓こっそり裏チャンネルやってます
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ファスティングよりも効果が高い！？半日断食の誰でも簡単にできるやり方
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▼参考論文
Ketosis may promote brain macroautophagy by activating Sirt1 and hypoxia-inducible factor-1
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26306884/