［單純熱量限制減重後，某些回不來的事］
#光低熱量是不夠的
#低脂才是關鍵
中秋節讀了幾篇跟熱量限制（calorie restriction)相關的動物實驗，幾個有趣的重點分享給大家：

Q1. 我用熱量限制的高脂肪飲食（類似生酮這種高飽和脂肪飲食）瘦到標準體重，跟用低脂有何不同？

Ans:
單純熱量限制的減重方式，不足以逆轉當初吃高脂肪造成肥胖的身體發炎，低脂飲食才是逆轉的關鍵。

2020年這篇研究，試圖釐清體重降低後帶來的諸多好處，到底是熱量限制 (CR) 是關鍵，還是脂質含量多寡也會影響。

雄性小鼠被分為低脂飲食（LF）和高脂飲食（HF）組。 8 週後，HF 組的小鼠被重新分配到以下 3 種條件下 7 週：
(i) 保持在 HF 條件
(ii) 改為低脂隨意飲食（LFAL）
(iii) 改為高脂肪+熱量限制 (RHF) 飲食。

經過7週後，LFAL組跟RHF組都到達跟從來沒有胖過的對照組（LF)一樣體重。但這兩組的老鼠卻有不同的血清生化發現：

LFAL 小鼠 #幾乎恢復了所有發炎相關指數，回到跟LF 小鼠一樣正常。但是RHF 組的發炎標誌TNF-α、介白素-6（IL-6)、肝臟發炎指數和和C 反應蛋白(CRP)均高於對照組。

雖然熱量限制的高脂肪飲食減輕了體重，減少部分內臟脂肪，但 #不能恢復內臟組織的發炎狀況。

Q2. 高脂肪飲食造成的血糖/胰島素抗性，在熱量限制減重後，是否能夠回到正常？

Ans:高脂肪本身對胰臟細胞的病理學變化會持續存在，除非 #拉長熱量限制低脂肪飲食的時間 才有機會修復。

2016年的研究，在經歷18週高脂肪飲食把老鼠餵到相當於人類的「嚴重肥胖」後，再介入6週的40%熱量限制飲食，直到老鼠的體重跟低脂飲食組一樣。結果發現，雖然體重一樣，但是胰島素刺激測試發現，當吃進糖水後，這些瘦下來的老鼠有胰島素過度分泌的現象，和高脂肪組的反應雷同，無法跟低脂飲食沒胖過的老鼠一樣。

在胰臟的病理學切片免疫染色發現，減重組的胰島素分泌有過度活躍的現象，跟胰臟細胞當初為了代償周邊組織的胰島素抗性有關。

這也解釋了為何低熱量瘦下來的人在吃高糖食物，比從來沒有胖過的人還要脂肪囤積加速，因爲胰島素過度分泌的現象仍然存在，而且脂肪細胞雖然減少，發炎的現象仍然存在，即使已經到正常體重。

Q3. 不是說高脂肪生酮可以改善胰島素抗性嗎？怎會反而有胰島素抗性？

Ans:孩子，生酮飲食能改善胰島素抗性是因為「低碳」跟「低糖」減少了胰島素的分泌，還有相對低熱量減重也改善了抗性，但是許多研究都有發現 #高脂肪飲食會造成肌肉的胰島素抗性，降低肌肉對糖分的利用率喔！而且 #胰島素抗性的形成機轉很複雜， #持續的發炎反應也是原因之一，而高脂肪本身就會帶來身體的炎症啊！

不信？看看2016年一個用 #低脂飲食過度餵食 到變得跟高脂肪變胖老鼠一樣體重的研究，兩組老鼠到最後攝取的熱量一樣多，然而，儘管體重相似，但 #高脂肪飲食餵養的肥胖小鼠，比等熱量低脂肪飲食餵養的小鼠 #更具有胰島素抗性。

因此，飲食中脂肪的卡路里比例增加，會進一步 #增強肥胖狀態下的胰島素阻抗。 此外，交叉飲食研究發現，飲食脂肪成分的減少可改善肥胖症的葡萄糖耐受性。

再遇到有人說吃高脂肪飲食能改善胰島素抗性，麻煩給他看看這篇，真相往往是要把許多干擾因子（包括體重的增減）去除後，才能看得清楚。

#今日讀書筆記
#有些改善是來自減重不是來自高脂肪飲食
#有些是減重也改善不了的因為你沒吃低脂飲食
#高脂肪飲食會讓胰島素抗性惡化
Reference:
1. Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism, 2020, 45.12: 1353-1359.
2. Molecular metabolism, 2016, 5.5: 328-339.
2. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2016 Dec 1; 311(6): E989–E997.

#Long_COVID (新冠長期慢性症狀)
是新冠肺炎感染後有些會轉為長期的 #體能退化與疲勞
這也是全世界大量確診者並有此現象發生時，WHO所重視的病症。
最近刊登出研究，指出與持續 #長達10週 凝血指標上升，似乎與 #異常凝血 有關

最近RCSI愛爾蘭血管生物學中心研究*發現這些病人會有 #凝血指標 持續升高
這可能有助於解釋他們持續存在的症狀，例如呼吸困難、疲勞和運動耐力下降。

研究人員檢查了 50 名有 Long COVID 的患者，以更好地了解是否涉及異常凝血。

他們發現，與健康對照組相比，Long COVID 患者血液中的凝血指標顯著升高。

除了先前發現長達4個月的D-dimer昇高
與血管內皮細胞相關的凝血因子：VWF:Ag、VWFpp、FVIII:C 和 sTM 皆持續升高
尤其VWF:Ag高者與確診者後來有諸多共病相關

而這些病人的急性發炎指標
包括 C蛋白、中性粒細胞和白細胞計數、IL-6 和 sCD25 已恢復正常

總的來說，這些數據表明
持續性血管內皮病變是康復期 COVID-19 患者的常見發現。
且是感染後長達 10 週內

重要的是，這種持續性內皮病似乎 #獨立 於持續的急性期反應或病毒大量複製期發生

JAMA美國醫學雜誌之前就有刊登關於 #後遺症 的研究
醫護人員感染新冠8個月之後，發現工作、社交、家庭生活都大不如以往

文獻來源：
Persistent Endotheliopathy in the Pathogenesis of Long COVID Syndrome
刊登在《血栓與止血雜誌》Journal of Thrombosis and Haemostasis

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附帶說明

文章所引用von Meijenfeldt等人更早的研究指出

對於新冠肺炎會發生肺栓塞，嚴重 COVID-19 患者的肺血栓可能在肺部原位出現，而不是起源於他處血管栓塞到肺血管。

這些 #免疫血栓反應 未來需要去了解更多詳細機制

我們可能對於Long COVID也可能需要開發相關治療方式吧

另外也還是要打疫苗，能不得就不要得啊～

不少讀者在澳洲生活或者將會移民澳洲，或許會對以下內容有興趣。

最近上了幾個COVID management的課，臨床上遇到不少COVID個案，跟同大家分享下澳洲COVID現時的情況

***以下內容只作參考、分享和討論用途，實際臨床治療請根據個別醫院的指引）***

【澳洲現時狀況】
主要爆發在於NSW，其他States每日確診數目前仍然為個位或雙位數，但Victoria有急速增長的潛力。所以地區的爆發個案以Delta為主。

NSW經歷兩個月封城後，並未能成功把Delta壓下來，現時每日400+個案，累積個案已8000+，ICU使用量約60+。全個NSW有約500到600張ICU病床，政府宣佈如有需要可double ICU病床數量。不過目前已有約11-14%的ICU被COVID病人佔用。未來兩星期及往後的兩個月專家預計每月確診數會升至1000+的四位數字。

為什麼封城好像沒用？很多專家有不同解說，可能是疫苗覆蓋率太低、部分民眾繼續馬照跑舞照跳開BBQ Party、封城以唧牙膏方式逐個Suburb逐個封、一年半後都仍然有人不肯戴口罩或戴不好個口罩、一年半後仍然可以出現院內交叉感染等等。

【臨床上我們學會了什麼？】
最新的研究仍然顯示重症大多是未接種疫苗的民眾，值得注意的是Delta除了傳播率更高外，似乎造成重症的機會比起original/alpha更高，特別是針對年輕群體。不過目前數據很多confounding factors，到底是因為年輕群體大多未打疫苗/未排隊打到疫苗，所以比較容易出現重症定還是delta的殺傷力比較大，相信過多幾個月有更多數據便會更清晰。

感染後一般的disease course是怎樣？
大約80%會是輕症、10-15%會是moderate to severe（大多需要住院治療）、5%是重症（Critical，或需要ICU）。Incubation period大部分3-5日就開始病發，delta似乎更短，但可長至14-21日不等。

具更高風險的群體為男性、長者、本身有心臟病、肺病、免疫系統不良、糖尿病（1/2型）、長期腎病、吸煙等等。

病發後通常day 5-8開始惡化，9-12日就開始peak，常見併發症有肺部、心臟、血栓、炎症性反應等等。

肺部如大家都相當了解，常見的為非典型性肺炎的bilateral peripheral lower zone pattern，但這種pattern亦在老人/COPD群體上的atypical bacterial pneumonia較為常見，所以並不能只靠CXR去判斷，CT Chest的話有更多defining features。不過早期病發的話，imaging未必好conclusive。歐美甚至現時澳洲，基本上你發燒或有呼吸道徵症都會幫你驗COVID。

心臟的話如任何病毒性感染，都有myocarditis的風險，同時如果嚴重的cytokine storm和multi organ failures的話，T2MI亦相當常見。臨床可疑的話ECG和troponin都不會少做。

血栓風險其實不低，如任何嚴重炎症性疾病或感染，COVID的PE風險視乎人種和Studies，都有差不多1-3%。歐美加澳等白人為主的國家以往多數有hospital policy, for any hospital admission > 24 hours都會建議打40mg SC enoxaparin作DVT prophylaxis，但有趣的是亞洲人血栓的風險其實低好多，亞洲地區甚少打prophylactic enoxaparin，但somehow日常都會照幫亞洲病人打，到底是否合適，就值得商榷。不過因為COVID，現時不少臨床建議感染COVID住院的話都打prophylactic enoxaparin。不過therapeutic enoxaparin (1mg/kg BD）就發現似乎對outcome沒有重大影響，更可能增加出血風險。

亦有個別指引建議如有臨床懷疑的話定期驗一驗D-dimer，但不少不幸染上COVID的病人都有underlying disease本身都會增加d-dimer，如果你d-dimer positive你都基本上要CTPA，但CTPA你照完1個COVID病人又要deep clean間房，下個照CT的病人便要等一輪，到底驗還是不驗，仍然是臨床上不簡單的選擇。

【目前治療的選擇】

目前有較多證據支持的藥物有Dexamethasone，類固醇似乎永遠不會令人類失望。NEJM鼎鼎大名的RECOVERY Trial發現6mg PO/IV daily可以減低重症患者28 days mortality，特別對於需要氧氣支援和插喉患者最為有用，亦可減小ARDS的機會。但對沒有氧氣需求的患者來說並無重大分別。所以輕症並不建議使用Dexamethasone

Remdesivir早期被譽為神藥，NEJM研究發現對輕症並無重大作用，但對中等至嚴重患者來說則有縮短住院時間的好處，特別在需要氧氣支援的患者上。但似乎對已插喉的患者身上無重大幫助，可能由於插喉已是最後手段而插得喉時抗病毒或許已非最重要的因素，而是應對那可惡的ARDS

Tocilizumab (IL-6 inhibitor），以往用在自體免疫系統炎症性疾病，如類風濕關節炎等。近一兩年在COVID的臨床研究其實都相當controversial，有些研究顯示有用，有些顯示無重大分別，但最近似乎又有新數據對於重症病人來說在控制cytokine storm上有不錯的效果。不過仍然需要更多數據、在使用時機和跟其他藥物配合上。

另外亦開始有研究使用Baricitinib (JAK inhibitor），跟Tocilizumab一樣，原是用在自體免疫系統炎症性疾病，如類風濕關節炎等。目前研究亦是似乎有控制cytokines storm，在重症上有正面效果。不過仍然需要更多數據、在使用時機和跟其他藥物配合上。

在美國亦有時會用到Regeneron的monoclonal antibodies，不過美國外的地方基本上都未引入，相信一來天價、二來貨量亦不足供應全球。有興趣可以自己google一下。

最後就是回歸病毒感染大多都是依賴支援性療法，人類到目前為止都仍然未有方法可以有效地殺死病毒，大多只能靠免疫系統，用藥物抑制病毒生成速度，讓免疫系統和抗體清除病毒。

於COVID治療中最常見的便是氧氣，如mild to moderate的一般只要nasal cannula支，大部分病人aim saturation >90%。但嚴重或重症時便要考慮high flow或NIV或插喉。不過NIV或插喉大多需要ICU支援，而插喉後比較麻煩的是好多時都wean不甩條喉，所以一般除非到最後階段都避免插喉，而當病人惡化到必須插喉時，Tocilizumab和Baricitinib似乎未有非常好的效果，可能已經miss the boat？這需要更多數據和研究

另外就是有趣的是intermittent prone position似乎對血含氧量有改善。不過到底對預後有無幫助就仍然未明。

今日暫時講到呢到，最近澳洲大爆發，作為前線醫生都遇到不少COVID病人，如果大家有興趣，下篇跟大家分享一下前線醫護面對的困難和壓力。