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dapagliflozin 在 大象中醫 Youtube 的最讚貼文
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dapagliflozin 在 Facebook 的精選貼文
心衰竭之診斷與治療指引 2021 ESC Guidelines
歐洲心臟學會於08-27-2021正式更新發表《急性及慢性心衰竭之診斷與治療指引》，總共128頁。本文將分段逐一摘要分篇介紹。
(European Heart Journal (2021) 00, 1-128)
Part 1:
2021新概念
與 2016 版本 (Eur Heart J 2016; 37:2129–2200) 相比，有哪些新概念？
1. 將術語“射出分率(EF)中等的心衰竭”更改為“射出分率輕度降低的心衰竭”（HFmrEF: Heart Failure Mildly Reduced EF）。
2. 新的 HFrEF 簡化治療流程
3. 急性心衰的修正分類。
4. 更新了大多數非心血管合併症的治療方法，包括糖尿病、高鉀血症、缺鐵和癌症。
5. 心肌病的更新，包括基因檢測和新療法的作用。
6. 增加關鍵品質指標。(key quality indicators)
心衰竭的分類：
心衰竭(HF)按照左心室之射出分率(LVEF) 之值分成下列三種：
1. HFrEF (射出分率降低的心衰竭)heart failure with reduced ejection fraction，其LVEF≦ 40%
2. HFmrEF (射出分率輕度降低的心衰竭) heart failure with mildly reduced ejection fraction，其LVEF: 41-49 %
3. HFpEF (射出分率正常的心衰竭) heart failure with preserved ejection fraction，其LVEF≧ 50%
心衰竭的診斷：
1. HFrEF: LVEF≦ 40%
2. HFmrEF的診斷：
#LVEF: 41-49 %
#利鈉肽升高 (natriuretic peptides)： BNP ≥35 pg/mL 或 NT-proBNP ≥125 pg/mL
#心臟結構或功能異常，例如心超測出左心房擴大，左心室肥大，或左心室填充壓升高。
3.HFpEF的診斷：
#LVEF≧50 %
#以上異常項次越多越符合診斷。
心衰竭的治療
HFrEF藥物治療的一般原則
1. ACE-I/ARNI、乙型阻斷劑和MRA的三聯療法是作為這些患者的推薦基礎療法，除非這些藥物有禁忌症或不能耐受。
2. 除了使用 ACE-I 和利尿劑治療外，乙型阻斷劑可以降低 HFrEF 患者的死亡率和發病率，亦能改善症狀。目前一致認為，一旦有症狀的 HFrEF 診斷成立，ACE-I 和乙型阻斷劑就可以一起使用。沒有證據支持在 ACE-I 之前開始使用乙型阻斷劑，反之亦然。乙型阻斷劑應在臨床狀況穩定，血容量正常的患者中以低劑量開始使用，並逐漸增加至最大耐受劑量。對於入院的急性心衰竭患者，一旦患者血流動力學穩定，應謹慎使用乙型阻斷劑。
3. 當 MRA 用於腎功能受損的患者和血清鉀濃度 >5.0 mEq/L 的患者時，應謹慎使用。
4. 在 PARADIGM-HF 試驗中，sacubitril/valsartan (ARNI類）可降低 LVEF ≤ 40%心衰之住院。其他好處包括改善症狀，降低需要胰島素治療的糖尿病發生率，和減少eGFR的下降，以及降低高鉀血症的發生率。此外，可以減少環利尿劑的使用。
5. 建議對門診HFrEF患者使用ARNI替代 ACEI 或 ARB。可以降低42%的心血管死亡或心衰住院率。
6. 開始使用ARNI應有足夠的血壓和 eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m2
7. 先前使用ACE-I 者，需要至少36小時的沖洗期，然後才使用ARNI，以盡量減少血管性水腫的風險。
SGLT2 抑制劑
DAPA-HF Study (N Engl J Med 2019;381:1995-2008)
Dapagliflozin之治療使主要終點結果降低了26%的心衰竭惡化（住院或緊急就診需用靜脈藥物治療）或心血管死亡的複合終點。
Dapagliflozin降低了有症狀的HFrEF患者的全因死亡率，減輕HF症狀，改善了身體功能和生活品質。
無論是否患有糖尿病，其HFrEF患者中，以及在整個 HbA1c 值範圍內，都有相同的治療效果。
EMPEROR-Reduced Study (N Engl J Med 2020;383:1413-1424)
Empagliflozin 使NYHA II-IV 之HF心血管死亡率或住院的合併的主要終點結果降低了 25%，
EMPEROR-Reduced Study中的心血管死亡率沒有顯著降低，但最近對 DAPA-HF和EMPEROR-Reduced 試驗的綜合分析發現心血管死亡率沒有異質性。
因此，對於HFrEF患者，無論有無糖尿病，除了合併使用聯ACE-I/ARNI、乙型阻斷劑和MRA外，另外推薦使用Dapagliflozin或Empagliflozin。
SGLT2抑制劑的利尿/利鈉特性可能在減少充血方面提供額外的好處，並可能減少環利尿劑的使用。
SGLT2抑制劑治療可能會增加生殖器真菌感染復發的風險。預計開始後 eGFR 的小幅下降是可逆的，不應導致過早停藥。
某些HFrEF患者推薦或考慮使用的其他藥物
Ivabradine (If -channel inhibitor) 抑制竇房結中的 If通道來減慢心率，因此僅對竇性心律患者有效。它可以降低 LVEF ≤ 35%之近12 個月之心衰竭住院、竇性心律和心率≥70 bpm 的有症狀的 HFrEF 患者的心血管死亡率和心衰竭住院的聯合終點結果，目前的建議是基於 SHIFT 試驗中使用的心率 ≥70 bpm。不過，歐洲藥品管理局（EMA）批准的Ivabradine用於歐洲患者HFrEF與LVEF≤35％，並與休息竇性心率≥75bpm。
如何診斷HFpEF？
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美國FDA 已通過排糖藥適用於慢性腎臟病治療
2021 年 4 月 30 日，美國食品藥物管理局已正式通過排糖藥其一的 Farxiga ( dapagliflozin ) ，台灣商品名 Forxiga 於慢性腎臟病人使用，以延緩腎功能惡化，不管病人是否有糖尿病。
這是基於目前的臨床研究證據，見「 排糖藥 SGLT2 抑制劑，非糖尿病人的腎臟保護 」，但目前對於多囊腎和因為腎炎接受免疫治療的病人不適用。
另外，因為之前研究對象的限制，腎絲球過濾率 25 ml/min 以下，尚無足夠的研究證據，因此目前大致適用在慢性腎臟病三期之前的病人，4、5 期的病人需等待更多研究證實效用和安全性。
而目前國內健保給付仍限於糖尿病人合併心衰竭，腎絲球過濾率在 45 ml/min 以上的病人，經專家審議建議後，可望日後漸擴大適用範圍，造福更多腎友。
使用排糖藥，臨床預期的好處和常見疑問
https://www.yesmalldr.com/2021/04/SGLT2benifit.html
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#糖尿病治療藥物對心肌代謝的影響 (3)
#Metformin與心臟
根據美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病研究協會（EASD）的2020年共識報告，雙胍二甲雙胍(biguanide metformin) 目前被推薦為治療2型糖尿病的一線藥物療法。除具有降低葡萄糖的作用外，Metformin也可能具有益於CVD之特性。UKPDS (1998)顯示，與傳統的生活方式治療相比，Metformin可減少一小部分(n=342)體重過重之T2DM的大血管併發症。
在HOME 與SPREAD-DIMCAD（抗糖尿病藥物對2型糖尿病的預後及其影響的研究）研究中，Metformin的大血管事件也減少了。但是，對於這些試驗中Metformin的CV益處是否代表Metformin的直接益處或僅反映出與對照比的sulfonylureas和胰島素引起的低血糖和/或鈉retention留的風險增加所致。
在一項4,585名有心衰竭的糖尿病患者的回顧性研究中，與non-Metformin使用者相比，Metformin使用者CV死亡率降低的趨勢不顯著。此外，與sulfonylureas治療的對照者相比，Metformin使用與糖尿病和HF的老年患者發生HF相關住院的風險降低有關。
什麼原因可能導致Metformin對大血管事件發生率和HF進展有助益作用？Metformin不是真正的胰島素增敏劑，而是通過激活肝臟中的AMPK發揮其降血糖作用，從而導致肝葡萄糖生成減少。在最近的一項研究中，與安慰劑相比Metformin 1000 mg，每天兩次，連續12個月，顯著降低了非糖尿病CAD和LVH的左心室質量，而不會影響射出分率。在另一項研究中，用Metformin治療射出分率降低的非糖尿病，胰島素阻抗的心衰竭患者，其心肌效率增加，MVO 2降低了7.4％，而輸出功沒有改變，亦即線粒體功能和/或呼吸功能得到改善。
綜上所述，Metformin對心臟能量，功能和重塑的影響似乎不大，如果確實存在，則對體重，血壓和整體代謝狀況的改善是次要的，因為肌細胞不具有所需的有機陽離子轉運蛋白使二甲雙胍進入肌肉細胞。
#Thiazolidinediones (TZDs)與胰島素阻抗症候群
通過激發PPARγ和通過刺激胰島素的信號轉導系統（增強肝和肌肉胰島素靈敏度），TZD發揮它們的抗高血糖效果。TZD也重新分配從肌肉，肝臟和內臟脂肪庫到皮下脂肪組織，而改善了全身胰島素敏感性。在脂肪細胞中，TZD增強胰島素的抗脂解活性，降低了血漿FFA及減少了組織（肌肉和肝臟）的脂肪含量。
除了矯正代謝（胰島素）阻抗症候群的脂毒性和多重成分，TZD藥物矯正了加速在T2DM心血管疾病的基本分子缺陷：
1）IRS-1的刺激/ PI3激酶途徑，導致一氧化氮生成增加，改善內皮功能障礙改善和減少胰島素過高症；和
2）抑制MAP激酶途徑：這途徑導致動脈血管炎症，並促進血管平滑肌增殖。這些都是動脈粥樣硬化過程的標誌。
#SGLT-2i，#酮和節約基質假說(Thrifty Substrate Hypothesis)
SGLT-2i 抑制近端小管中的葡萄糖和鈉再吸收，從而導致糖尿（70至80克/天）並降低T2DM的空腹和餐後葡萄糖，體重，血漿容量和血壓。CVOTs已證明empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin均可以降低患有確認心血管疾病和/或多種危險因素的T2DM病患者的心血管事件和/或因心衰竭而住院。在這些SGLT-2i 減少CVD結果試驗中，使用Kaplan-Meier曲線分開心血管死亡與心衰竭住院的效應，是在藥物開始後的幾個月內發生的，這說明SGLT-2i在T2DM中的有益CV效應並非通過媒介而減緩動脈粥樣硬化的進展。應用快速時間線觀察時，SGLT-2i效果仍然存在，而服用Statin藥物，降壓藥和spironolactone，其Kaplan-Meier CV結果曲線在開始治療後的12個月或更長時間才分開。
糖化血色素(HbA1c)的適度降低不太可能解釋在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI-58試驗中觀察到的CV益處。據推測，具有SGLT-2抑製作用的血細胞比容增加（即，增加心臟的氧氣輸送）佔EMPA-REG中MACE的CV事件中減少約50％，但這種統計相關性不會引起因果關係。除了它們對FA /酮代謝的影響外，SGLT-2i對心臟的有益作用，可能是血流動力學效應。因此，減少血管內容積，降低血壓，和減少主動脈硬度的影響，也同時減少了前負荷和後負荷。此外，這些血液動力學變化，心率並未增快，意味著交感神經系統活動減少。
因為SGLT-2沒有在心臟組織中出現，因此SGLT-2抑製劑對心臟的有益效果是最有可能是間接的，而且可能是介由藥物改變了血漿基質與激素濃度，或經由sodium-hydrogen exchanger-3 的脫靶效應。sodium-hydrogen exchanger-3是通過膜結合蛋白17（MAP17）與SGLT-2連接。Empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin抑制小鼠心肌細胞中的鈉氫交換（NHE, sodium-hydrogen exchanger）活性，而降低了Na +和Ca 2+的胞漿濃度。因細胞內Na +的增加，減少了線粒體基質中Ca 2+的濃度，導致NADH / NAD +氧化還原循環受損，代謝效率低下和心肌功能受損。因此，在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI試驗中，NHE的抑制可能是早期獲益的原因。
使用SGLT-2i治療T2DM會使葡萄糖從全身轉移到脂質氧化，及血漿酮濃度升高。血漿酮濃度升高是由於血漿葡萄糖和胰島素濃度降低，升糖素升高，血糖素濃度升高，及血漿FFA濃度升高，後者提供了用於增強肝生酮作用的基質。
#GLP-1 RA和心臟保護
使用GLP-1 RA，包括 liraglutide, semaglutide, dulaglutide, 及 albiglutide可顯著降低MACE（非致命性心肌梗塞，非致命性中風和CV死亡）。在所有人類心臟腔室和竇房結中均可檢測到GLP-1受體mRNA轉錄物(GLP-1 receptor mRNA transcripts)。因此，部分CV益處可能歸因於體重減輕，HbA1c降低，血壓降低或對心肌細胞產生其他影響。這歸因於GLP-1直接對心肌的直接作用。在急性心肌梗塞成功再灌注後和Dobutamin負荷試驗，Native GLP-1的輸注可改善左室功能。預先使用7天的Liraglutide，可以顯著減少C57BL / 6小鼠急性心肌梗塞後的梗塞面積。這說明心臟中GLP-1R的活化可防止缺血再灌注損傷。關於心肌基質的利用，對射出分率降低的人體的研究發現，GLP-1 RA 的albiglutide對非缺血性心臟的心肌葡萄糖攝取，功能或效率無明顯影響。LEADER，SUSTAIN 6，Harmony Outcomes, REWIND, EXCEL and PIONEER 6的結果均未顯示出對心衰竭住院風險的任何重大影響。最近一項研究顯示，HF的住院率僅下降了9％。整體而言，這些結果顯示基質代謝的改變不可能解釋GLP-1 RA的有益CV效應。在所有GLP-1 RA研究中，一致的發現是心率增加，歸因於刺激竇房結。如果心跳加快是由副交感神經刺激引起的，則可能有助於GLP-1 RA類的CV保護作用。
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資料來源：
J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039