如果病人知道胰島素的歷史，還有人會怕打胰島素嗎？
　
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【胰島素 100 年回顧歷史】- 林瑞祥教授
　
1920 年 28 歲的骨科醫師 Frederic Grant Banting 在加拿大 Ontario 州 London 市開業。剛開業的 Banting 醫師病人少，開始在當地的 University of Western Ontario 醫學院的解剖學科和生理學科擔任兼職的助教。
　
十月為了準備有關胰臟的上課材料到圖書館，偶然注意到剛到的期刊 Surgery Gynecology and Obstetrics 內一篇由病理學家 Moses Barron 寫的研究報告：「特別參照胰臟結石症討論郎氏小島與糖尿病的關係」。Barron注意到胰管結石後，各種消化酵素滯留在胰臟內活化，破壞製造消化酵素的細胞，但是郎氏小島因與胰管沒有連結，沒有受影響。
　
Banting 讀完 Barron 的論文後推想過去三十年大家失敗的原因可能是抽取糖尿病有效物質時，被消化酵素破壞殆盡。當天半夜Banting醒來在小本子上疾書：「結紮狗的胰管，讓狗活到腺胞退化變性，只剩胰小島。然後嘗試抽取內分泌物質」。
　
接受同事的建議，Banting 回母校 Toronto 大學醫學院找生理學教授 John R.R. MacLeod。由於 Banting 沒有研究經驗，MacLeod 起初不看好 Banting 的研究計畫，但拗不過再三的請求，同意 1922 年暑假回故鄉蘇格蘭期間，讓 Banting 利用生理學研究室做實驗。
　
MacLeod 特別安排攻讀生化和生理學四年級的學生 Charles Best 協助 Banting 做實驗。1921 年 5 月中旬 Best 考完畢業考試後第二天立即開始做實驗。第一次結紮狗的胰管失敗，第二次成功。取出萎縮的胰臟，剪成碎片，在乳鉢內利用生理鹽水和海砂研磨。萃取液用紗布過濾後，靜脈注射事先切除胰臟的狗。血糖從 360 降到 320 mg/dl。再注射抽取液，血糖更降。成功了！
　
起先 Banting 及 Best 稱胰島素為 Isletin。後來 MacLeod 教授建議採用 1910 年 Jean de Meyer 起的名子 Insulin (拉丁文 Insula，島)。
1921 年 12 月底，Banting 和 Best 到 Connecticut 州 New Heaven 市參加美國生理學會年會，正式向外宣佈發現胰島素。
　
1922年一月，利用當時在 Toronto 大學生化學科擔任客座教授的 J. B. Collip 協助純化的胰島素，給即將陷入酮酸中毒的 14 歲男童 Leonard Thompson 注射，成功的救回一命。
　
Banting 和 Best 取得胰島素的專利，並把專利以一元賣給 Toronto 大學。後者組織胰島素委員會，統籌胰島素的品質管理，提供專利使用權給任何合法的藥廠。
　
1923 年醫學或生理學的 Novel 獎頒給 Banting 和 MacLeod。Banting 領獎後宣布，他領受的獎金的一半送給 Charles H. Best。不服輸的 MacLeod 馬上宣布將他領受的獎金的一半送給 J. B. Collip。
　
1922 年初夏禮來公司開始小規模生產胰島素。到了秋天禮來公司的化學工程師 George Walden 發現，在抽取純化過程裡利用蛋白質在等電點容易沉澱的原理，將抽取液的酸鹼值調整為胰島素的等電點(pH 5.4)，可讓胰島素的抽取量最大化。於是 1923 年開始大量生產胰島素，以 Iletin為名銷售。
　
Toronto 大學附設的藥廠 Connaught Laboratories 也在 Charles H. Best 的協助下生產胰島素，稱為 Insulin Toronto。這種原始的不加修飾的短效胰島素在美國通常稱為 regular insulin (正規的胰島素)，在英國稱為 soluble insulin (可溶性胰島素)。
　
1923 年 Richard Murlin 注意到，給高血糖的病人注射胰島素時，血糖先稍許上升，然後逐漸下降。當時的胰島素不夠純，他從胰島素抽取液中分離出使血糖上升的物質，並命名為升糖素。
　
1925 年胰島素委員會首次對胰島素的生物活性下定義：1 mg 胰島素具有 8 單位的生物活性。每一單位的生物活性則依據注射胰島素後血糖下降的幅度 (兔) 或血糖下降引發痙攣的程度 (鼷鼠, mouse) 決定。
　
1926 年 JJ Abel 成功地讓胰島素形成結晶，有助於往後提升胰島素的純化工作。近年胰島素的純度提升到 26-30 單位/mg。1967 年
Donald Steiner 發現先胰島素 (proinsulin) 時使用 Sephadex G50 分子篩色層分析法分開分子量大約 9000 的先胰島素和分子量大約 6000 的胰島素。1973 年 Novo 公司利用這個原理應用在胰島素的純化工作上，成功地推出「最純的單成分胰島素」。
　
若干年後 Nordisk Insulin Laboratorium 也生產單成分胰島素。在台大醫院試用 Nordisk 的單成分胰島素期間，我利用 polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE，聚丙烯醯胺膠體電泳) 證實 Nordisk 的胰島素確實是單成分，但同時當作對照樣品的 Novo Monocomponent Insulin (取自台大醫院藥房) 則出現少量的第二個成分。Novo 公司解釋單成分胰島素溶液放置幾個月後會自然形成胰島素胱胺 (insulin amide)。Novo 公司寄來剛生產的 Monocomponent 胰島素，果然在 PAGE 中只看到一條線。
　
初期生產的胰島素濃度只有每西西 5 單位，到了 1926 年世界各地可以買到每西西 10、20、40 單位的胰島素。1960 年筆者在 Boston 開始照顧病人時只有 U40 和 U80 胰島素兩種濃度。偶而有些病人誤用 U40 注射器注射 U80 胰島素，導致注射雙倍劑量的胰島素，發生低血糖反應。因此美國在 1972 年開始花兩年時間停用 U40 和 U80 胰島素，改用 U100 胰島素。使用植入性胰島素泵 (Implantable pump) 的病人和極端肥胖的病人需要用到 U500 胰島素。
　
早期只有正規胰島素 (RI)，濃度低 (U5)、純度不夠、針頭粗，注射部位又痛、又癢，加上作用時間頂多 8 小時，每天需要注射 3 到 4 次。記得 20 年前我還在台大醫院服務時，遇見一位德國籍的中年病人，每 8 小時皮下注射正規胰島素：早上六點鐘，下午兩點鐘，晚上十點鐘。
　
1920 年丹麥哥本哈根大學動物生理學的教授 August Krogh 獲得諾貝爾醫學或生理學獎。1922 年前往北美洲演講時，因為夫人 Marie Krogh 醫師患糖尿病，而且也照顧數位有糖尿病的病人，特別前往加拿大多倫多大學醫學院探訪 MacLeod 教授。Krogh 教授免費獲得在丹麥製造胰島素的專利和技術，回國後 Krogh 教授與 Hans Christian Hagedorn 醫師合作，1923年成立 Nordisk Insulinlaboratorium，開始製造胰島素。
　
Hagedorn 醫師在 1921 年獲得哥本哈根大學醫學博士學位。論文的標題是：人類血糖的控制。論文內描述他自己改良的簡易血糖測定方法。1923 年 Hagedorn 醫師雇用兩位兄弟，Thorvald Pedersen 藥師和 Harald Pedersen 工程師(金屬工匠)。由於 Thorvald Pedersen 與 Hagedorn 醫師意見不合，1924 年兩位兄弟離開，1925 年正式成立 Novo Terapeutisk Laboratorium製 作Insulin Novo。Harald Pedersen 製作皮下注射器 Novo Syringe，供注射I nsulin Novo。
　
1936 年 Hagedorn 發現讓鹼性胜肽 Protamine (魚精胜肽) 和酸性胰島素結合後，形成 Protamine Insulin (Insulin Leo Retard) 可延長胰島素的作用兩倍，但經過 Toronto 大學附設 Connaught Laboratory 的 Scott 和 Fisher 的建議，添加鋅，做成 Protamine Zinc Insulin (PZI) 後，作用時間延長到 36 小時。
　
病人在早餐前注射 PZI 後，血糖在中午後才開始下降。為了控制早上的血糖，需要在早餐前另外注射短效胰島素 (RI)。可是 RI 不能和 PZI 混合後注射，因為 PZI 中有多量魚精胜肽，會結合 RI，使之成為 PZI。Nordisk Insulinlaboratorium 繼續改良 PZI，減少魚精胜肽，用胰島素飽和 (中和) 魚精胜肽上與胰島素結合部位，1946 年產生 Neutral Protamine Hagedorn (NPH) 胰島素。
　
以豬或牛胰島素製成的 NPH 胰島素作用時間約有 24 小時，但後來用人胰島素做成的 NPH 胰島素的作用時間大約縮短三分之一。
　
NPH 胰島素的好處是可與 RI 混合使用。NPH 胰島素長期很受歡迎， 但畢竟含有人體內沒有的魚精胜肽，有極少數病人產生嚴重的過敏現象。所幸 Novo 公司的 Knud Hallas-Møller 利用 pH 4 的醋酸鹽緩衝液，讓胰島素和大量的鋅產生大結晶，皮下注射後慢慢釋放胰島素，使作用時間延長到 36 小時，稱為 Ultralente insulin (超緩胰島素)。
　
製作鋅胰島素結晶時，上澄液中有和鋅沒有形成結晶的胰島素的溶液，可做成作用時間比正規胰島素稍長的 Semilente insulin (半緩胰島素)。70% Ultralente Insulin 和 30% Semilente insulin 混合，形成 Lente Insulin (緩胰島素)，其作用時間與 NPH Insulin 相當。Lente 系列胰島素在1954年上市。
　
桑格 (Frederick Sanger) 在 1955 年將胰島素的胺基酸序列完整地定序出來，同時證明蛋白質具有明確構造。這項研究使他單獨獲得了 1958 年的諾貝爾化學獎。1950 年代後期到 1965 年左右，多人嘗試利用有機化學的方法試圖合成胰島素。1975 年時，桑格發展出一種稱為鏈終止法（chain termination method）的技術來測定 DNA 序列，這種方法也稱做「雙去氧終止法」（Dideoxy termination method）或是「桑格法」。這項研究後來成為人類基因組計畫等研究得以展開的關鍵之一，並使桑格於 1980 年再度獲得諾貝爾化學獎。
　
1978 年 Goeddel 等利用 plasmid 製造人胰島素基因片段，插入大腸桿菌基因，製造人胰島素。1982 年禮來公司開始出售 Humulin。單體 (monomeric) 胰島素溶液裝在甁中容易形成小纖維，只好加鋅及苯酚 (phenol)，讓胰島素圍繞鋅形成穩定的六合體 (hexamer)。
　
六合體胰島素注入皮下組職後，分解成雙合體及單體胰島素後進入微血管內。為了加速六合體的分解速度，出現 Lispro insulin, Insulin Aspart 及 Glulisine 等速效胰島素。為了改善 NPH 胰島素的高峰和作用時間過短的問題，出現 NovoSol Basal，Glargine，與 Insulin degludec (Tresiba®) 等長效胰島素。

注意~109保母人員技術士證考照訊息及技巧
各位朋友109即日起的考生用的術科試題是「防疫期間用(109年7月1日後，至防疫解除前之適用版本」
有關技巧如下
一、試題到下列網址下載：保母人員代號15400
二、考試技巧：
學科準備
先詳讀題庫，前7項目是保母（托育人員專業）佔比 80 %、後4項目是共同科目佔比20 %（每項目%5，熟讀後到網站＜線上模擬-級別單一級＞訓練考試，至少要模擬8套題並80分以上，如此應考時若無意外一定可以達60分的及格門檻。
線上模擬考：士林高商丙級檢定線上測驗→到其他頪別找保母人員
術科準備
最重要的就是練習順序，避開違反就以零分計算的死穴及違反就倒扣10分的地雷，所以每一步驟技術要練到睹物就能反應，看到浴盆就想到洗澡技術、照鏡子看到牙齒就想到潔牙流程。

清潔區：抱嬰兒的各種姿勢並注意安全保暖、水(要先放冷水再放熱水、温度在攝氏37~41度間)、潔牙(洗澡前要清洗牙床及舌面、刷牙時擺動.讀數、牙線時要略呈C字型)
調製區：操作時有不衛生時就要洗手(洗手時一定要用洗手乳清洗有起泡並擦乾、食材用具有污染要用冷開水沖洗、奶粉的有效日期、加水沖奶時手握奶瓶上方、看日期時為避免內部量匙埋在奶粉內建議將奶粉罐拿高看瓶底、降溫時的秒數約45秒、丁不可超過0.5公分建議練刀功在0.3公分
遊戲學習區；要適時和幼兒互動並鼓勵及讚美
安全醫護區：傷口處理時藥用品的有效日期、只要碰到幼兒就要安撫，哽塞時拍壓順序、頭頸輕度伸展、口述，心肺復甦術時壓額提下巴、頭頸輕度伸展、口述(30:2~30指按壓2用口述)、共6個循環。
考試訊息網站
試題下載:
https://techbank.wdasec.gov.tw/owInform/TestReferData.aspx
學科測驗：
http://onlinetest.slhs.tp.edu.tw/
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祝各位考照順利
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李復國機長──在安克拉治。

雛鷹養成
一個fighter pilot戰鬥機飛行員 的養成分成四個階段，官校基本組-戰鬥組-部訓隊-到隊後的戰備訓練，後來學制改成畢業掛階後才開始飛行，原先是到官校四年級在進飛行線前，所有空官生先完成航空體檢，符合空勤體檢的進入飛行線，再依在校前三年學科成績及所選專長（航機、通信和防砲）分成甲乙班，未符合空勤體檢的併入俗稱的丙班，我們期上算多的，共240個上飛行線，甲乙班各120個。
1、官校基本組：這是初進飛行線的第一階段，ㄧ個軍校生熬了六年三個月，掛上四年級，那可是軍校生的王，在校園或放假出校門，走路有風所有學弟看到你都得敬禮，大聲問學長好。但進了飛行線後，學生王子沒當成，變成飛行的入伍新兵訓練；一群懷抱飛行夢的傻B初進飛行線啥也不懂，同學人太多分AB兩班，主要是區分上、下午場的飛行時段，先分班再分組，指派帶飛教官；就是到各門派學功夫，飛的課目都一樣採師徒制，各門師父性情各異，有狂K野獸派，溫和詢詢教導派，褓姆膩愛派......，分到那一門下看造化，直接影響了你這半年日子好不好過。基本組要飛85-90個小時，分好幾個階段考核
（1）八小時鑑定：考一些基本的飛行操作能力，例如各高度改平飛、小轉彎、儀飛的垂直SA.SD，離到場空域保持.......，第一階段就幹掉很多人；有身體不適會暈機的，還有被K到不想飛的，主要還有考核沒過的，壓力很大，生殺大權在帶飛師父跟考核教官手上；前一陣子國家地理頻道，有作專輯報導，幹過這行的知道，考量電視播出，表達的已經很保守了，我們吃的苦跟承受的壓力，比那大多了；被淘汰的同學併入丙班，此生飛行夢碎只能去當學生王子；設身處地想想，除了本身就不想飛的外，多少懷抱飛行夢熬了這麼長時間，才上來被罵了8小時，這輩子就與飛行絕緣，何等殘酷的打擊；一個大男孩夜裡躲在被窩，不知哭過多少回，還有因飛行淘汰後萌生退意，想法子不幹了。
（2）單飛前考試：8小時鑑定完就進入空域立體課目訓練，例如副翼滾、桶滾、筋斗、破S、古巴8字、十字筋斗、螺旋改正.......主要還有起落練習，這階段必需在25小時內完成，教官覺得你行也可以提前送考，經考官鑑定合格就放首次單飛，這可是每個飛行娃娃們的大事，第一次脫離褓姆自個兒走路，沒人在後面碎碎唸，在旁扶著走，應該算是飛行生涯中頭等興奮的事，反正到了25小時ㄧ定要考試，沒有加課制度，就算你願意買下飛機，自己付油錢教練費都沒門，放不了單飛就是淘汰；這階段要是真不行，教官是不敢放的，那可是玩命的活，就算想保你也保不住，放完單飛後飛行衣小腿的拉鏈就可以拉開了，基本組的飛行臂章可以掛上，然後就是丟水池、阿魯巴、請單飛飲料........，淘汰的同學跟8小時鑑定不過的一樣，飛行夢碎併入丙班，這階段淘汰的還是很多。
（3）基本、戰術編隊訓練：放完單飛後禮拜天才准外出，單飛前是沒有假日的，有時假日還要加飛，基本上到了飛行線，早將放假置於度外，即使可外出，選擇留在學校的還不少，心繫飛行放不下，這階段淘汰的就比較少但被K的並沒變少。
（4）儀飛轉場跟夜航訓練：這已經到最後階段了，準備完訓後分戰鬥組或空運組，原則上可以表達個人意願，但最主要還是帶飛師父會綜評你整個飛行狀況、能力還有身體狀況來建議，我師父是組上的飛安官，有時候我會在他辦公室幫他打打雜，那天教官分組會議在辦公室召開，隔著辦公書櫃我可以聽到，組長挨著每一組問，我是第一組，我師父不加思索就回答，我那兩個戰鬥組，我在隔壁聽到心想，您老那問過我，您那知道我咋想......當軍人連命都由不得自己，更何況分個組而已，我師父就幫我決定未來的路了。
我們甲班120個上飛行線，60幾個基本組完訓，到戰鬥組的60個，在基本組適逢經國先生逝世，我們那天飛上午場，下午場同學飛行取消，全校學生著軍便服連夜搭火車北上謁靈。甲班基本組完進戰鬥或空運組後，乙班晚半年也是120個同學進基本組，有位同學才飛第三課就摔了，這兩件算是期上學飛時的大事。
2、戰鬥組的訓練模式跟基本組差不多，也是採師徒制，同樣要飛120小時，我們甲班同學是飛末代T-bird，這是一次大戰時的產物，所以也分兩個班，一班飛AT-3我是飛T-bird的，飛AT-3的同學比較多，將近有2/3吧，飛T-bird的最後五課，可以去同乘AT-3，飛AT-3的後來到部訓隊跟F-5比較好銜接，飛那種飛機給誰帶，也是上面決定半點不由人，在官校學飛，帶飛教官真的決定你在飛行班日子好不好過，所承受的身心壓力.....佔有絕大因素，我算比較歹命的，承受的都是魔王級的煎熬，真的很苦，好幾次被逼得都不想飛了，整個學飛過程，要想完訓絕不是你光靠想飛就能飛，除了飛行的天賦本能，個人的學習能力，帶飛教官給的磨鍊.......還有你內心承受壓力的煎熬跟抗壓力，無比堅強支持下去的毅力，還有面對打罵時不能倒下的承受力。平常早場大概不到5點就得起床，常常失眠，醒來看1-2點還好再睡，到3-4點時起床上場的壓力就來，中午飛完用餐後也要1點了，接著上地面學科，下午3-4堂課，下課後帶隊跑步，晚上還要集中晚自習.......週而復始承受著壓力，在飛行班過程多少都有點憂鬱症，上場時頭低低的像個俗辣，下場回到生活區還得把頭抬起來胸挺起來，飛行班學長內心再大壓力，在學弟面前還得硬撐起臉面，進戰鬥組60個完訓剩45+1（68乙班學長體停復飛）。戰鬥組完訓後就將畢業，飛鷹是在復興崗三軍四校反攻復國教育，畢業典禮前總司令掛的。掛階和掛上飛鷹後就可領飛行加給，算個正式的飛行軍官，不管以後到部訓隊或部隊被淘汰或任何因素停飛，這飛鷹是國家頒給你的，就算下地勤你高興掛就掛，那是應得的。
官校學飛時真的很辛苦，每位教官的罵人語錄都可編纂成書，接下來結錄幾段給各位看倌看看咱們教官的文彩，經國先生逝世後，停飛了三天但每天還是得上場，第一天組長集合所有基本組學生訓話。
先從感念經國先生開始，然後道他當選國軍英雄時，經國先生的訓示.....他老先生面對我們這些剛學飛的娃娃們，含著眼淚真情流露；再講到大家要好好學飛，以色列空軍雖然很強，我們ㄧ定要不怕死堅苦卓決，自許成為全世界最強的空軍；話鋒一轉點了個同學名字XXX，你說：「你們是不是共產黨派來偷油的」，同學ㄧ臉狐疑⋯⋯，他老先生臉ㄧ變，開始修理起我們，你們才剛上飛行線，不好好用功學飛，每批上去就是浪費納稅人，辛辛苦苦繳稅買油的錢，你們跟共產黨有什麼不一樣......，你們對得起這些老百姓嗎⋯⋯?靠！咱變成共產黨同路人了。
有一天落地後背著傘，教官一下飛機，指著大坪一角落，你給我跑過去那撒泡尿，照照看是🐷頭還是人頭，來回跑的一頭汗回來，報告教官是人頭，你他媽的ABCD，怎會生出你這個人頭🐷腦來，人分四種，人頭人腦，人頭🐷腦，🐷頭人腦，🐷頭🐷腦，🐷頭人腦的長的醜貌停了，🐷頭🐷腦長的醜又笨早停飛了，你這種人頭🐷腦的，我看也差不多了，華西街的妓女賣身繳稅買油，全給你糟踏了，你對得起那些阿姨姐姐嗎？這些教員們要羞辱你來是一套一套的。要學飛得先學會挨罵！不然你撐不下去的。
我基本組木瓜跟戰鬥組五練兩位師父，都算有名的狠角色，每天不斷的摧毀你的飛行意志，基本組離生活區隔條跑道，要繞環場路很遠，上下場都是集體坐巴士或軍卡，我常常一飛完下場，同學坐車我就一個人被教官罰跑回去，跑回餐廳同學早吃完回寢室了，偌大的空勤餐廳只剩下我一個人，有次週日加飛下午飛完可放半天假，下場時又被我師父罰跑回去，心想難得放半天假就跟著上車回餐廳，先叫同學進去餐廳看我師父在不在，半天沒給我打pass，心想沒事了，我就進去剛打完菜就給逮個正著，一句話下午又禁足了，故事真的太多了。木瓜師父還常聯繫話家常，五練先生已經蒙主寵召了。官校學飛就是師徒制，每個人都有一部心酸血淚史；部訓隊因為已經掛階了，師父性質稍為少一點，比較像兄與弟的關係，到部隊那就是學長學弟了；只有每次的換裝訓練有點師徒情份，對於官校的啟蒙師父，無論到那裡還是心存感念，「師父領進門，修行在個人」，他們帶我入行教我本事，讓我一路能走到今天。很可惜基本組學飛沒留下任何照片，戰鬥組還有幾張，軍校的入伍跟新生訓那是體力活，體能好就能撐下去，進飛行線不光是學技術知識，還要頂著壓力磨練心智，真的能飛豈是想飛即可，官校學飛故事說不完，寫太長仔細看的人更少，部訓隊的故事就下回待續了。