口服抗凝藥vitamin K antagonist：Coumarin (Warfarin)

Coumarin(Warfarin) 類：是一種Vitamin K拮抗劑(VKA, Vitamin K Antagonist)

Coumadin®可邁丁錠（Warfarin）：為coumarin（香豆醇）衍生物，早期作為滅鼠藥。

Warfarin競爭性的作用於 vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1, 維生素 K 環氧化物還原酵素)，阻斷氧化型 (無活性)的vitamin K轉成還原型 (有活性)的 vitamin K，而活性型的 vitamin K參與了凝血因子 (coagulation factors) II (減少 prothrombin 凝血酶原產生), VII, IX, X的作用。可監測 PT (prothrombin time 凝血酶原時間)、INR (international normalized ratio 國際標準化比值)。

Warfarin 抑制了凝血因子 II, VII, IX, X，達到抗凝血作用。

Warfarin 經過肝臟的Cytochrome C-450 system代謝。

因此肝病及喝酒變會改變Warfarin的半衰期。

急性喝酒會減少Warfarin代謝，而慢性酗酒的人會延長Warfarin代謝。

本藥在體內才具有療效，又易與血中白蛋白結合，有蓄積在體內之現象。

Warfarin用藥監測

Warafrin半衰期約為36-42小時，藥效最高峰在36-72小時。停藥之後，藥效仍可持續2-5天。使用過量會產生出血，所以服藥期間須監測凝血酶(Prothrombin Time; PT)以調整劑量。

劑量及監測：以5mg/day開始。下來的5－7天需檢測INR值，位於2.0-3.0.之間來調整劑量。穩定1－2星期後，可以2－4星期檢測一次。

臨床用途：預防和治療各種血栓，肺栓塞、腦血管栓塞、下肢靜脈曲張及長期臥床之病人。

注意事項：

Warfarin會通過胎盤導致畸胎，可改用Heparin /LWVH。

Warfarin和其他藥物交互作用：

抑制代謝：INR上升：Acetaminophen, Allopurinol, Azole (imidazoles, triazoles), Macrolides, Fluroquinolones, SSRIs, Statins, Metronidazole, Amiodarone, Cimetidine
誘導代謝：INR下降：Carbamazepine, Griseofulvin, Phenytoin, Primidone, Rifampin
增加出血的危險：人蔘脂類"活血"的中藥也會增加Warfarin出血的危險。
Warfarin和其他食物交互作用：

避免攝取過多維生素K的食物：酪梨、木瓜、綠色奇異果。

勿食：納豆、大豆卵磷脂。人參、西洋參、花旗參、高麗參、東洋參、吉林參、紅棗、貫葉連翹

(金絲桃草)。靈芝、丹參、大蒜丸、當歸、含有當歸的補品(如八珍湯、十全大補湯、芎歸膠艾湯、薑母鴨、當歸鴨、羊肉爐、藥燉排骨)、川芎、地黃、白芍、牛膝、白芷、銀杏(白果)、銀菊、枸杞、南非釣麻、葫蘆巴、黃耆、甘菊、四物湯(其中含當歸、川芎、地黃)。

Warfarin中毒之治療

凝固固障(Coagulopathy)的INR >1.4；

Warfarin中毒的INR >3.0-3.5

急性中毒：每12－24小時測INR；如果36小時後，INR正常且無出血現象，代表無Warfarin中毒，不必再繼續測INR。

INR升高，沒有出血現象，不需要vitamin K。

INR > 10，或有出血現象，給予vitamin K。

沒有必要給予預防性的vitamin K。(Warfarin的作用時間比vitamin K長)

*無出血現象，不要給予FFP(Fresh Frozen Plasma,新鮮冷凍血漿)或 PCC（Prothrombin Complex Concentrate，凝血酶原複合濃縮液）

Warfarin中毒合併嚴重出血之處置

給予PCC；無PCC時，給予FFP。
Vitamin K10mg IV
給予止血劑Tranexamic acid
當 INR 過高，或出現大出血，給予vitamin K 通常6-12小時內 INR 會下降。如果6-8小時後再次 follow INR 沒有改善，可以再次給予vitamin K, 每次劑量可以給10 mg. 如果是某些需維持INR 高的疾病，可以給予低劑量vitamin K 1～2.5mg。非緊急狀況可以口服給予 vitamin K, vitamin K 如果情況允許，盡量口服或皮下注射，靜脈注射即使已經充分稀釋、緩慢注射，仍可能引起過敏性休克。(*http://www.merckmanuals.com/professional/nutritional_disorders/vitamin_deficiency_dependency_and_toxicity/vitamin_k.html)

PCC（Prothrombin Complex Concentrate)

*PCC有0.9%引起血栓栓塞。

*顱內出血時可給予FFP，15-30 ml/kg可以回復30-50%的基本凝血功能。

* Vit K需要4~8小時才能逆轉warfarin作用，FFP比較快，要20~25分鐘. 而PCC 比FFP快四五倍的速度.

*PCC主要成份是vitamin K依賴之凝血因子。

*4-factor PCC：是含有四種凝血因子I, VII, IX, and X及蛋白質S, and C的PCC

*3-factor PCC: 是含有四種凝血因子I, IX, and X及蛋白質S, and C，及很少量的factor VII的PCC,

* PCC 適應症：主要用於藥物引起INR過高造成大出血(生命危急)。多數是腸胃道和顱內出血。因濃度較高，用量比FFP少很多，可避免體液過量。另外，FFP內含有抗體，可能引起急性肺損傷。PCC在製造過程已經移除抗體，PCC製造過程有做病毒去活化處理，而FFP沒有(僅做篩檢).

*PCC使用量：1–2 ml/kg。可以回復50-100%的基本凝血功能。

*PCC在台灣有醫院進德國的Behring GmbH Beriplex®

Beriplex適應症：

１、治療及手術前後期間預防因後天性缺乏凝血酶原複合凝血因子，如因接受維生素K 拮抗劑治療造成之缺乏或維生素K拮抗劑過量，且須快速校正缺乏量時之出血。

２、治療及手術前後期間預防因先天性缺乏任一種維生素K 依賴型凝血因子的情況下，且無法供應純化之特定凝血因子濃縮製劑時之出血。

Ref:

Chap. 3: Vitamin K antagonists
https://oxfordmedicine.com/view/10.1093/med/9780198784906.001.0001/med-9780198784906ㄝApril 23, 2020ㄝESC CardioMed (3 edn)

DVT treatment Guideline: European Heart Journal (2020) 41, 543-603
http://www.merckmanuals.com/professional/nutritional_disorders/vitamin_deficiency_dependency_and_toxicity/vitamin_k.html

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#FFP
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#抗凝劑

低分子量肝素Low-Molecular-Weight Heparins(LMWH) :
Enoxaparin (Clexane)

藥理作用：

LMWHs 為低分子量肝素的片段結構，分子量小，已分離出其標準肝素的抗血栓及抗凝血作用。Enoxaparin為低分子量肝素，主要抑制 factor Xa，次要抑制 factor 9, 11, 12。Enoxaparin以anti-Xa來標定的活性比anti-IIa或抗血栓活性（antithrombin activity）強。

使用劑量：

1、1 mg/kg SC/IV Q12H。皮下(SC)或IV靜推。勿打IM。
2、最高投與劑量：75mg SC, q12h.
3、不須監測apTT，但要注意血小板低下。
4、以低分子量肝素治療之療程不應超過10天，包括給與維生素K拮抗劑達到穩定時所需的時間，除非病患無法改用口服抗凝血劑，否則應儘早改用口服凝抗血劑。

注意事項：

腎功能不全，應調整劑量，eGFR<30 ml，劑量減半，否則容易出血。或改用Heparin
肥胖(BMI>40), 或體重過輕(Male< 57kg, Female< 45kg)

臨床治療：
1.深部靜脈栓塞(DVT)：
預防：40mg SC QD
治療：1mg/kg SC Q12H或1.5mg/kg QD
*DVT treatment Guideline: European Heart Journal (2020) 41, 543-603)

2.急性冠心症(ACS)
給予PCI治療時，配合使用。劑量0.5 mg/kg i.v. bolus.
*2020 ACS ESC Guideline European Heart Journal (2020) 00, 1-79

LMWH禁忌

1、對enoxaparin過敏；
2、具有因傳統肝素（unfractionated heparin）或低分子量肝素引發嚴重的第Ⅱ型肝素引發血小減少症(HIT)之病史者；
3、出血症狀或止血障礙傾向（當此狀況與使用肝素無關時，可能之例外的情形是散佈性血管內凝血）；
4、器官病變，容易出血；
5、顱內出血；
6、以低分子量肝素作治療之期間，不可進行硬模外或脊椎管內麻醉。

#健保給付規定
Enoxaparin 注射劑（如Clexane）：(108/2/1)

依下列情形使用：
1. 治療深部靜脈栓塞(DVT)：每次療程使用小於10天。
2. 治療急性冠心症(ACS)：每次療程使用60mg 1天2次，2~8天。
3. 預防手術後靜脈栓塞：腹部手術，每次療程使用40mg 1天1次，7~10天；膝蓋或髖關節手
術，每次療程使用30mg 1天1次，7~10天。

注意事項

1、Enoxaparin與傳統Heparin或其他低分子量Heparins，不能直接以unit對unit的方式交替使用。
過量處理
2、皮下注射大量低分子量肝素後之意外過量會發生出血併發症。
3、發生出血時，某些案例可能適用protamine sulfate作治療，要牢記下述：

1.未分斷肝素較無效。
2.由於不良反應（特別是過敏性休克)，開立該處方前要評估protamine sulfate之利益／危險比。緩慢靜脈注射protamine（sulfate或hydrochloride）可達到中和的效果。

Protamine的劑量依下列情況而定：
1.肝素注射量（100 anti-heparin單位的 protamine中和100 anti-Xa IU的低分子量肝素的活性）
2.施打肝素後隨著時間的消逝，要適當地減少解毒劑的劑量。然而，enoxaparin之anti-Xa activity無法完全被中和掉，而且，由於低分子量肝素之吸收動力學，這種中和可能只是暫時性的。這種情形下，可能需要將protamine的總劑量於24小時內分成數次注射（2至4次）。

Heparin類似藥物：

Hirudin：由水蛭抽提出之胜肽，已有合成製劑靜脈注射，直接抑制凝血酶活性，抗凝血作用較 Heparin 更直接，專一性且藥效強。

Dextran sulfate：作用與Heparin 相似，但作用時間長，治療腦血管栓塞症。

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［2019重點回顧］

2018年的十二月（蘿蔔絲滿5個月）：

剛從台灣住滿5個禮拜回到倫敦的我和蘿蔔絲，正在重新適應倫敦的生活，一方面，我也忙著跟婆婆交接，因為接下來我要回去上班了，蘿蔔絲要交給她帶了！和朋友在家吃火鍋、打麻將，看著BBC轉播的跨年煙火秀，心想著，接下來的一年會是充滿挑戰且忙碌的一年，內心默默地許下新年新希望：努力工作賺錢，希望薪水可以成長，讓我們快點在異鄉安定下來。

2019年一月：（蘿蔔絲滿6個月）
這個月最重要的事情，就是我結束育嬰假，提早重返工作崗位。這件事我猶豫了很久，也心痛了好一陣子，因為我很想自己親手帶寶寶。
提早結束育嬰假的理由沒有別的，就只是我真的負擔不起放滿一年，要不然，我會毫不猶豫的放好放滿！但往好處想，我小時候也是奶奶帶的，這種祖孫情誼其實難能可貴。
蘿蔔絲6個月大時，重8.33公斤，記得那天一家三口帶她去醫院，回家時下了2019年的初雪，三人走在飄雪的街道，聽說初雪時的願望都會實現(是韓劇看太多無誤)，所以我又默默許下願望。

二月（蘿蔔絲滿7個月）：
在一月份，除了回公司上班這件事之外，也迎來台灣來的表姊，來英國旅遊在我家住，其實住在異鄉的我，很渴望有台灣親友來訪，一方面想分享我所生活的英國，另一方面也是一解思想之情。
差不多也是在這個時候，我認識並加入了一群同在英國的台灣媽媽群，也是因為有了她們，讓我的育嬰日子增添了許多色彩，覺得自己並不是一個人，有一群相同文化的人在異鄉一起奮鬥著，一起稱(罵)讚老公，一起曬寶寶。
蘿蔔絲7個月大，只會匍匐前進。

三月（蘿蔔絲滿8個月）：
不出我所料，一回來上班，日子充實且忙碌，其實蠻享受這樣的節奏，但是，因為這樣，所以感覺時間過得飛快，轉眼2019已經過了1/4。
此時，蘿蔔絲8個月大，重9.7公斤，會說的第一個字是爸爸。

四月（蘿蔔絲滿9個月）：
秘密計畫回台灣，沒告訴家人，想說是個驚喜，結果真的是又驚又喜，但是回到台灣當天晚上，蘿蔔絲就發生了意外。
也是從這次開始，我真正了解自己有多脆弱多不勇敢，顱內出血+顱骨輕微骨折，簽下病危通知的那個，我自己也不想活了。
其實我覺得這個意外，帶來的衝擊和心理的負荷，我到現在都還沒痊癒，回想起那個當下，心裡還是很痛很痛，然後會趕快想辦法轉移注意力，強迫自己不要在想。
往好處想，依舊是感謝上蒼，不幸中的大幸，蘿蔔絲復原良好，沒有造成不可抹滅的傷痛。
也因為這次的事件，讓蘿蔔自己感受到，平常惱婆在碎念的在擔心的，都不是多餘的。
也常覺得，老天爺在我的人生中，常常適時會給我一些警惕，要我好好的思考與修正。
此時，蘿蔔絲9個月大，正從意外中慢慢恢復。

五月-六月（蘿蔔絲滿10-11個月）：
回到英國，工作依然忙碌，參加了一些會議，對於自己的工作，還是充滿著熱忱，儘管有些事情不如預期，但只要懷抱著學習的態度，得到的就會是自己的，不管是經驗的累積還是新事物的學習。
蘿蔔絲10-11個月大，會說的第二個字是Robert。

七月（蘿蔔絲滿周歲）：
重要的里程碑，蘿蔔絲滿周歲，也代表我的育嬰生涯滿一年了，熬夜三天三夜，為她做了周歲影片，也為她辦了周歲生日趴。
但同時也發生了一件令我遺憾難過的事，我知道我會記著念著，然後等準備好的時候，才是釋懷的時候。
蘿蔔正式宣誓效忠英國女王！
滿周歲的蘿蔔絲，重11公斤，78公分，抓周抓了信用卡、英鎊、算盤，還不會走路。

八-十月（蘿蔔絲滿13-15個月）：
因為工作上，同課的2位同事相繼離職，所以我開始接手了新的工作，原本的工作也在辦活動，再加上主管給的一些交辦事項，這段時間更忙碌了，常常加班，但其實真的忙得很滿足，能學習的東西也越來越多。一下班就衝回家看女兒，抱緊緊，又親又抱。
這個時期的蘿蔔絲，一如往常的是我們的天使寶寶，唯一讓我憂心的，是她還不會走路，雖然我主張寶寶可以爬就盡量爬，可以刺激膝蓋穴道和大肢體的運動，但醫生說，到了18個月還不會走的話，就要帶去評估了。

十一月（蘿蔔絲滿16個月）：
我們又回台灣，這次為了看微笑阿嬤和外公外婆，婆婆和我一起帶蘿蔔絲回台灣。我感覺到了生命的凋零，卻什麼也做不了。
蘿蔔絲16個月大，12.5公斤、85公分，就在台灣的最後一個禮拜，蘿蔔絲終於會走路了，她人生的第一段路，就是從客廳拿著拐杖，一路拿到廚房給曾祖奶奶。這一幕我下巴快掉下來，說明了除了生理發展之外，她的心理發展也是飛快，有觀察到是誰在使用拐杖!!

十二月（蘿蔔絲滿17個月）：
12月就是無止盡的聚餐、派對月，公司聖誕趴、台灣媽媽聖誕趴好幾場、自己的聖誕趴、同事聚餐、媽媽們聚餐，也和媽媽們一起拋夫棄女去了2天1夜旅行。回顧這一整年，雖然有著不小的壓力，但還是非常感謝身邊一切人事物，也感謝上天給我的一切。

再過幾小時，就要跨年了，滿滿的一整年好像一轉瞬就過了，把不好的全都留在2019，我們要帶著好的回憶迎接充滿希望的2020年！

新的一年，一樣的願望，希望我愛的人和愛我的人都平安健康快樂！