［用副作用來治療疾病，只會產生更多的副作用］

看到一個朋友傳來，關於吃高脂肪生酮飲食後體重不減反增，而且身體出現很多狀況的個案自白，剛開始有瘦後來卡住，怎麼提高脂肪含量都瘦不下來，於是開始破戒大吃，碳水一補體重上升到比原本更重⋯⋯

看完後睡不著，想要說說「Off-Label use」（沒有治療疾病的適應症卻拿來使用）這件事。

減肥藥常見的雞尾酒療法就是一種「off-label use」，之前有過吃完後發生藥物過敏失明跟心肌梗塞的例子，法院的判決是「被告醫師於開立之藥物作為減肥處方，明顯係以藥物副作用達成體重減輕之目的，皆不符合個別藥物使用之適應症。」

是的，一個利尿劑或瀉藥造成脫水後的體重下降、一個抗憂鬱藥或糖尿病的藥被發現「副作用」是食慾變差或腹瀉、腸胃功能變差，因為有些藥物的「副作用會造成體重減輕」，所以就被拿來用在沒有糖尿病或憂鬱症的人身上，做為治療肥胖的藥，這是一件很冒險的事，因為 #這個藥物的副作用絕對不會只有一種，還有其他很多也都會照單全收，問題是患者都知道嗎？

就好像，高脂肪生酮飲食，是源於1920年代的一種醫療用途飲食法，主要被用於 #治療頑固性癲癇，極低碳水化合物，低至中度蛋白質並搭配高脂肪是主要特色（比例為75% 脂肪，20%蛋白質及5%碳水化合物），因為發現這些兒童有變瘦的情況，所以後來被人拿來做為減肥的用途，在我看來，這個飲食法的 #適應症只有頑固型癲癇，把一個治療癲癇兒童的飲食法，用在治療肥胖症這件事，也是一種 off-label use，非適應症的冒險作法。

這些被治療的兒童的副作用，可不是只有變瘦而已，一則文獻回顧（Cochrane Review），發現兒童曾被報導的長短期生酮飲食副作用包括：生長遲緩、腎結石、骨質疏鬆、高膽固醇血症、低度酸中毒、便秘、脫水、嘔吐、噁心、低血糖、腹瀉、急性胰腺炎、腎鈣質沉著症（nephrocalcinosis）、心悸、呼吸道感染、疲倦等，且部分狀況也可能發生於成年人。

另外，長期執行生酮飲食可能造成礦物質元素硒缺乏，提升心肌症（cardiomyopathy）、心律不整及心因性猝死等嚴重併發症發生率，另外也會缺乏鈣質而產生骨鬆跟結石，請問執行的人，有被告知要監控血液中硒濃度跟鈣濃度，還有心臟功能嗎？

而且就算以減肥成效來說，低碳水跟低脂肪並沒有差別，但一則文獻統合分析指出，長期低碳水化合物飲食可能提高全因死亡率，而且對於 #無糖尿病者， #長期低碳水飲食可能增加二型糖尿病發生率。

這就是為何，有人問我高脂肪極低碳生酮飲食的想法，我總是回答：「只推薦用在頑固型癲癇症兒童身上，因為那就是當初出現這個飲食的適應症。」

By the way，所有減重飲食介入的研究的結論，純粹為減脂來說的話，任何一種「降低熱量的攝取」皆能產生一定的效果，但是目前對於「減重後體重維持」最好的飲食還是 #高蛋白質 #低脂 #高纖維 飲食，碳水不是重點，重點是要來自好的纖維，研究也發現低脂肪高纖維的飲食有益於腸道菌相的健康。

對我而言，這才是 「有效不易復胖兼且健康的減脂」，最好的適應症。

Reference:

1. Namazi N, Larijani B, Azadbakht L. Low-Carbohydrate-Diet Score and its Association with the Risk of Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis of Cohort Studies. Horm Metab Res. 2017 Aug;49(8):565-571.

2. Martin K, Jackson CF, Levy RG, Cooper PN. Ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Feb 9;2:CD001903. doi: 10.1002/14651858.CD001903.pub3. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2018 Nov 07;11:CD001903. PMID: 26859528.
3. PLoS One. 2013; 8(1): e55030.

#禮來藥廠單株抗體臨床試驗也暫停
1.昨日嬌生新冠腺病毒疫苗因為受試者無法解釋的不良反應暫停臨床試驗，今天禮來藥廠的單株抗體臨床試驗也發生了類似的事情。但都沒有公布到底是怎樣的不良反應，所以事情可大可小，目前難以評估影響。

2.禮來的單株抗體類似川普號稱的解藥：Regeneron的抗體雞尾酒療法，只是他就只有一種單株抗體，Regeneron有兩種。目前兩間公司都已經向FDA提交緊急使用授權申請用於新冠輕症。

3.目前停止的臨床試驗是使用於住院的新冠重症，評估在標準治療瑞德西韋之外，多加上單株抗體是否會比對照組有更好的療效。

04b解讀：
1.我和各位說了很多次，不要見樹不見林，因為有幾例就大驚小怪。
因為牛津疫苗出了一例脊髓炎就急著宣告他完了。
川普因為自己被治好就狂稱Regeneron是解藥。
這都不是面對醫學的正確態度。

2.許多專家持正面態度看待，其實這些藥廠會因為檢視副作用而停下臨床試驗，這是好事。這代表他們有謹慎在執行他們的工作。這兩天的嬌生疫苗/禮來單株抗體因為不良反應暫停臨床試驗，但詳情根本還不知道。沒什麼好大驚小怪的，繼續看下去就是了。這些新聞都淡然視之就好。

3.牛津疫苗在上個月發生了類似事件，目前已經在英國等地重啟臨床試驗，但在美國還是維持暫停的狀態。美國FDA還在深入了解中。

4.臨床試驗的路上總是充滿險阻，常常都不會一帆風順的。審視所有的資料，做出正確嚴謹的科學判斷非常重要，不應該因為疫情嚴峻就忽視了應該注意的安全性把關。一個急就章推出但安全有疑慮的疫苗/藥物，會是災難。對於患者，藥廠本身都是。

川普的新冠治療

美國川普總統感染新冠肺炎，住院短短三天後出院，雖然川普總統的「出院」離「痊癒」還有一大段距離，這樣快速的進展讓很多醫學人士及一般大眾非常好奇，紛紛討論這位歐美國家中最有權力的人物，到底是接受了怎麼樣的治療方法。

依據各種新聞報導及醫學評論，以及我和幾位西醫專家的討論，簡單來說，川普總統接受了三個步驟的治療。第一個步驟是Regeneron製藥公司的「多株抗體雞尾酒療法 REGN-COV2」，讓病人體內的抗體數目大幅增加，期待抗體和病毒RNA結合，阻止或減緩病毒RNA竊取人體細胞而大量複製，減少體內病毒的數量，並改善病人症狀。第二個步驟是使用Gilead製藥公司的「瑞德西偉 Remdesivir」，期待減緩新冠病毒複製，縮短病人康復時間。第三個步驟是使用皮質類固醇「地塞米松 Dexamethasone」，人體免疫系統盲目混亂地抵抗病毒時，造成體內大規模的發炎現象，可能嚴重損傷人體器官，「地塞米松 」是用來治療關節炎及其它免疫系統疾病的消炎藥。另外，根據白宮新聞公告，川普總統還服用了阿斯匹靈 Aspirin、抗組織胺及制酸藥 Famotidine、褪黑素 Melatonin、維他命Ｄ、鋅補充劑等等。

如果這樣的治療方式有效，為什麼不拿來治療所有的新冠肺炎確診病人？問題沒有那麼單純，除了主要藥物的價格不菲外，那些藥物都是特殊性質、一刀兩刃的藥物，使用的時機、先後順序、劑量等等都非常關鍵，稍有偏差，不但沒法逆轉病情，可能還會導致更嚴重的問題。因此，即使川普總統真的因此而痊癒，也不代表可以大規模地使用在幾十萬、幾百萬個確診病患身上。

另外，川普總統的治療突顯出西醫學及西藥研發的巨大困境。很多人認為西醫「明明白白」、中醫「模糊不清」，總以為西藥的作用有很清楚的病理及生物化學解釋，「A造成B，B造成C，把病因阻隔了，病情就控制了」，其實，這樣的認知往往是錯誤的。美國食品藥物管理局（FDA）藥物申請過程，以「安全性」及「有效性」為考核標準，「安全性」不太需要解釋，讀者大概都知道是什麼意思，重點在於「有效性」是如何建立了。

西藥研發的過程中，當然得對疾病的原因有基本的認識，也對治療方法有些概念，不能隨便亂猜，不然龐大的研發經費將付諸流水。但是，理論歸理論，「有效性」的考核不在於醫理的解釋，而是臨床試驗的結果。換句話說，FDA並不在乎你的理論有多合理、多深入，只要你的臨床試驗效果超過現有的醫療方法及安慰劑作用（placebo effect），「安全性」又在權衡下的合理範圍內，你的藥物就被核准上市。另一方面，這二三十年來，西藥研發的費用攀升了十倍、百倍，「簡單疾病」的西藥也早被各個西藥廠給掌控了，新西藥的研發變得非常困難。怎麼辦？最直接的辦法就是拿現成的「舊藥」來試一試各種「新問題」，「安全性」的評估在當初「舊藥」研發時就已經通過FDA審核，現在只需要找些病人來臨床試驗「新問題」。如果運氣好，臨床試驗顯示出一些效果，那又是幾百億、幾千億美金的市場，如果運氣不好，臨床試驗沒有什麼效果，經費損失遠小於動輒幾十億美金的新藥研發。至於，這些「舊藥」治療「新問題」的理論基礎、生物化學的來龍去脈，只要能通過FDA的臨床試驗，沒有多少人會關心，更不用說實際治療大量病人的效果及尚未察覺的副作用，那可能要等到十年後出了問題，才會有人拿出來討論。

這樣的「Trial and Error （反覆試驗改錯)」，正是歐美國家應付新冠肺炎的方法，而川普總統的治療是其中最被大家關注的試驗。不過，事情總有兩面，這樣各種西藥治療新冠肺炎的臨床試驗，其實也適用於中藥方劑的審核。「大青龍湯」、「射干麻黃湯」等中藥方劑內的各個中藥材早就被FDA准許使用，很容易通過「安全性」的審核，然後再找個幾十位新冠確診病人來做中藥方劑的「雙盲測試」，只要效果在某個程度以上，FDA一樣會准許上市，是不需要解釋為什麼這麼一堆花花草草可以治療新冠肺炎的！很可惜，「雙盲測試」的費用對大西藥廠來說沒什麼，對中醫師、中醫診所而言，卻是一筆龐大的經費，沒有投資基金或政府機構的支持，是很難付出實踐的。

這裡再提一個插曲。上週我和心臟內科醫生見面討論，心臟內科醫生很感慨地說，西醫臨床治療比一般人想像的混亂很多。他以血液凝結為例子，心臟內科醫學有好幾個驗血指標來判斷病人血液凝結的可能性及速度，卻沒有一個指標真的「準」，心臟外科醫生根本不看這些指標。那麼，心臟外科醫生開刀時怎麼做決定？很簡單，病人麻醉後，直接在病人身上劃一刀，看看多少秒內可以凝血，最實際也最可靠！我問心臟內科醫生那些凝血指標怎麼來的，他說某位醫學專家做了某個研究、發表了某篇論文，然後大家就直接把論文的結論應用到臨床治療，西藥研發也以提高或壓低論文中的「指標」為目標。直到某一天，另外一位醫學專家做了某個研究、發表了某篇論文，推翻了原來的理論，大家才轉向，換成以新的「指標」來治病。更麻煩的是，許多情況下，一部份的人相信舊的理論，一部份的人相信新的理論，學術界因而產生了不同的學派，臨床醫生也因而採取差異很大的治療方法。各說各話，就好像美國心臟科學會幾年前把高血壓標準放鬆，認為血壓會隨著年紀增長而自然提高，六十歲以上的人血壓150，不是什麼太大的問題。結果，不到兩年，心臟科學會高層改選後，立即把高血壓標準大幅壓低，不但不承認血壓隨著年紀增長而提高為正常的，反而把正常血壓標準訂的比幾年前更低，當然，馬上也就有更多病人被醫生要求長期服用高血壓藥物！

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#當張仲景遇上史丹佛