【天下雜誌】

國產疫苗能快速上市嗎？

獨家文件揭露，食藥署去年做一個大膽決定

高端解盲之後，
#台灣最快可望7月開打這個全球第一款未經三期臨床試驗，而是以「免疫橋接」通過緊急使用授權許可（EUA）的新冠疫苗。《天下》取得關鍵文件，獨家專訪訂出EUA條件的負責人，一位擁有哈佛學位的醫師，揭露引起重大爭議的決策內幕。

醫護正在施打莫德納，急需疫苗的台灣，不久後國產疫苗即可能支應。急需疫苗的台灣，不久後國產疫苗即可能支應。

2021-06-10
6月10日，
國產疫苗進度最快的高端疫苗，在紛擾中，端出二期臨床試驗期間分析解盲結果「達標」的好消息。

近4000名受試者在3個月內接種兩劑後，所有安全性與免疫相關數據均達標，將立即送件食藥署，由食藥署根據免疫橋接研究（Immuno-Bridging Study）結果進行緊急使用授權（EUA）審查。高端總經理陳燦堅更表示，今年已經準備好1000萬劑的產能。

「大家一起打疫苗，把疫情控制住，」高端主管在記者會中興奮地高喊。

高端開記者會宣布解盲達標，記者會中也提到，最高齡的受試者為89歲，「就是我媽，」剛卸任的前陽明大學校長郭旭崧說。

基於支持國產疫苗的理念，他本人及母親，都是高端疫苗二期的自願受試者。解盲之後，高端會告知，他母親注射的是疫苗，還是屬於隨機抽樣，佔總數七分之一的對照組，注射的是無害的生理食鹽水。

如果是疫苗，高端會通知他，母親血液裡的中和抗體濃度。

「一個89歲的老媽媽，能不能產生（中和）抗體？」醫師出身，擁有耶魯大學衛生政策博士的郭旭崧表示，這點很有科學意義。

「她有抗體，我就很開心，」他說，這代表母親對新冠病毒已有相當程度的免疫力，不然，在新冠病毒肆虐的台北，他依舊得要求身為高危險群的母親不能外出，並設下重重保護措施。

他這段話，其實充分說明了當前國產疫苗的爭議。

「中和抗體」當依據，全球首創
#中和抗體是什麼？
病毒一旦進入人體，就會透過表面的抗原進入人體細胞，複製自己的遺傳訊息，因而製造出成千上百的病毒攻陷人體。而中和抗體可以堵住抗原、讓病毒無法入侵細胞。

理論上，可依受試者體內中和抗體的「效價」，也就是血清裡中和抗體的濃度，來合理預測疫苗的療效。但過去，仍須執行大規模的三期臨床試驗，來驗證疫苗的療效，也就是讓上萬名受試者施打疫苗，檢視實際面對病毒的保護力。

然而，高端二期期中分析解盲達標，最快可望在7月得到政府的緊急使用授權，在台灣施打，直接跳過傳統的三期臨床。

#我們應該是世界第一個（這樣做的），」財團法人醫藥品查驗中心（CDE）新藥科技組組長詹明曉對《天下》坦承。

事情的起源，是2020年10月下旬，衛福部食藥署對高端、聯亞與國光三家國產疫苗廠商，發出EUA的查核表，並明確告知三家廠商……

#三期臨床試驗不是必要的東西。」

根據《天下》獨家取得，食藥署2020年10月19日訂正版「COVID 19 Vaccine EUA應檢附之技術性文件」，包括臨床、毒性與生產三部份規範。

文件中最關鍵的「風險效益評估報告」部份，備註寫著，「初步療效得以免疫原性做科學上合理的連結與推估。」

這段簡短、有點含糊的文字，代表食藥署做了一個大膽決定，要以科學方法，確認沒有經過三期臨床試驗的疫苗，仍有相當的保護力，並可核發EUA。

美國還在觀望，台灣已實戰
協助食藥署做出該EUA決策的CDE，成立於1998年，是食藥署背後的專業幕僚單位，提供審查法規建議。

這份台灣EUA說明指引
#出自集結了20幾名專科醫師的CDE新藥科技組。

身為小兒科專科醫師、擁有哈佛公衛碩士的詹明曉解釋，療效評估未寫明具體做法，是為了「保留一個科學上未來推估的空間。」

參考的是，2020年6月，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布的「預防新冠肺炎疫苗之開發與許可的產業指引（Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19-Guidance for Industry）」的一段：

「一旦科學對新冠病毒的免疫機制有進一步了解，能合理預測疫苗接種後人體的免疫反應及保護力，就有可能以替代指標來加快批准過程。」

只不過，美國這段指引還停留在「未來式」，台灣的食藥署已經拿來實戰。

擴大「二期人數」的統計意義
事實上，去年至今，過去常被批評為保守的台灣藥政單位，在本次疫苗的EUA規範上，卻是大步躍進，幾乎樣樣「超英趕美」。

例如，去年10月6日，美國FDA因應嚴峻疫情修改傳統的藥證審核流程，針對新冠疫苗首度發布EUA指引。最大的改動在於，允許藥廠申請EUA當下，持續進行第三期臨床試驗，而且不要求三期臨床受試者像傳統須數萬人規模，但必須至少3000名。

台灣食藥署緊接著在10月14日首度召開專家會議，訂出台灣的新冠疫苗EUA指引，直接比照美國EUA，將受試者人數從原先的數百人，大幅提高至3000名，只不過是放在臨床二期（編按：再加上15%的對照組，總共受試者為3500～4000人）。

詹明曉表示，設計出「大規模的二期」，目的是要確保疫苗的安全性，「達到國際EUA（核准）一個新疫苗的標準。」

他表示，臨床3000人的統計意義，是有95%的機會，觀察到千分之一的不良事件。以疫苗而言，發生機率小於千分之一的事，很難在臨床試驗觀察到，要靠上市後的監測。例如，AZ疫苗的血栓副作用，便在上市後才發現。

醫藥品查驗中心（CDE）是提供食藥署審查法規建議的單位，新藥科技組組長詹明曉（前排左2）表示，即使國產疫苗跳過三期臨床，審核的嚴謹度仍超過美國標準。（詹明曉提供）

等不到國際數據，改用熟悉方法
確定了安全性，這時候就是最大重點——疫苗療效的評估。

台灣CDE原本期待，到2021年，歐美第一波接種的疫苗，可能產出一個「魔術數字」，也就
#保護力關聯指標（CoP，Correlates of Protection）。

一旦輝瑞、AZ公布其疫苗的保護力關聯指標，台灣疫苗廠便可依此比對出自家產品的性能，不須三期臨床試驗。

但CDE後來發現，要等大廠公布，甚至WHO訂出新冠疫苗保護力關聯性的全球標準，還有好長一段路。

「完整的具體指標要用非常複雜的方法學去驗證，」詹明曉指出，WHO光是解釋CoP的指引，就有6、70頁。

眼見CoP的產出遙遙無期，台灣不能被動等待，所以食藥署才當機立斷……
#在3月就決定，換以「免疫橋接研究」作為審核通過EUA的標準。

對詹明曉而言，這是很【熟悉】的方法。
例如，CDE
#每年審查藥廠應對季節性流感不同病毒株開發的「新疫苗」，便是透過免疫橋接，加速核可流程。

只不過，要做「免疫橋接研究」，就必須自己找已上市的疫苗，做對照實驗，而且條件相當嚴謹，必須使用同一個實驗室、同一種測量方法。

免疫橋接的研究對象，便是今年1月爆發院內群聚感染的衛生福利部桃園醫院（以下簡稱部桃）。

3月，台灣採購首批AZ疫苗開始施打，部桃醫護是台灣第一批接種AZ疫苗的人員。

當時，CDE立刻建議政府，應該在部桃醫護施打兩劑28天後抽取血清，測量其中的中和抗體濃度，與國產疫苗擴大二期的結果比對，用實驗室數據取代三期臨床數據。

疫情壓境，審核會放低標準？
詹明曉直陳，台灣EUA擴大二期是疫情發展、國外採購疫苗狀況無法掌握等綜合條件下，考量法規必須與病毒傳播速度賽跑，所做出的決定。

「作戰就是不能沒有（自己的）武器，」詹明曉指出，從海外疫情爆發之始，政府就決心要發展國產疫苗。

但也理解，若要依照傳統做法，

#針對有感染風險者做大規模三期臨床試驗，去年一整年幾乎沒有本土疫情的台灣，若持續到今年也仍無大規模疫情，就不可能執行；若到海外招募受試者，不僅費時，也要耗資數十億起跳。

#時效性和選擇性都不站在我們這邊，詹明曉說，CDE每週與疫苗廠商開會，了解就台灣新藥產業的有限量能，必須做出取捨。

然而，當前台灣疫情空前嚴峻的考驗下，CDE會因此放低標準，讓國產疫苗快速通關嗎？

「沒有，我們很嚴謹，」他笑著說。

「我們用的方法，其實就是你做出來的結果，幾乎要跟AZ差不多好，或是更好，才過得了我們的統計檢定。」

也就是說，儘管美國FDA的EUA準則明訂的是，疫苗整體保護力只要有50%就可通過。但根據5月份英格蘭公共衛生署公告，施打兩劑AZ疫苗，保護力可達85%至90%，用AZ作為國產疫苗的標竿，某個程度來說，比美國標準嚴格。

「沒有辦法，我們（當時）也只能拿到AZ，」詹明曉說。

一篇論文給了「科學界共識」
但並不是所有學者都認同詹明曉與食藥署的做法。

今年3月，台大醫院臨床試驗中心主任陳建煒在個人臉書發表「台灣疫苗進度落後沒面子？國產疫苗不要急著上路」一文，便引起廣大迴響。

他認為，中和抗體作為療效替代指標，學界尚無共識，不必急著在此時放寬技術標準，讓國產疫苗匆匆上路。

然而，5月17日，一篇刊登在《Nature Medicine》期刊的論文，
#讓國產疫苗的支持者士氣大振。

該論文把包括輝瑞、莫德納等所有已拿到EUA的疫苗接種者與新冠康復者體內中和抗體濃度比較，發現有保護力的正相關。

這形同為食藥署的EUA指引，提供進一步的科學基礎。

衛福部傳染病防治諮詢會預防接種組（ACIP）委員、長庚醫院兒童感染科教授級主治醫師黃玉成指出，他本來也對中和抗體能否作為新冠疫苗保護力的替代指標，存有疑慮，但5月這篇《Nature Medicine》論文，說服了他，「現在比較像是科學界的共識了。」

#WHO也著急了？
5月26日，由全球疫苗免疫聯盟（GAVI）、流行病預防創新聯盟（CEPI）與WHO組成的COVAX舉辦工作坊，熱烈討論了5個多小時，只在一個重點：如果決定疫苗保護力的人體試驗不可行或不符合倫理，要如何用免疫學上的指標替代，來緊急通過疫苗許可？

即使最後仍未訂出具體國際標準，但來自各國的科學家都指出，在人體所有抗體與非抗體的免疫機制中，血清的中和抗體濃度與疫苗保護力的關聯性最強，也最好測定。

工作坊主持人
#在全球疫苗界地位尊崇，高齡89歲的德國麻疹疫苗發明人普洛特金（Stanley Plotkin）接受《天下》電郵訪問。當記者問普洛特金，儘管新冠疫苗中和抗體的國際標準還未出爐，台灣若以此通過疫苗審查，合適嗎？

他回覆《天下》，「現在既然已經知道有關聯，我個人認為
#根據保護力關聯性通過疫苗就是可行的。」

這代表，中和抗體極有潛力當作疫苗保護力替代指標，可以加速臨床流程。這個發現為什麼關鍵？因為全球疫苗還是不夠。

5月底，WHO秘書長譚德塞就指出，全球疫苗市場已經嚴重不均到近乎可恥，「少數有能力開發和購買全球大部份疫苗的先進國家，掌控了其他國家的命運。」

不僅不夠多，更不夠應付實際需求——不是每個國家都能負擔AZ、莫德納以及輝瑞疫苗背後的冷鏈運輸成本。

例如，高端所用次單位蛋白疫苗技術，
#成品可保存在攝氏2度以上，便很適合缺乏冷凍設備的發展中國家。

高端疫苗如果如期7月開打，將是全球第一款以緊急核准方法通過的疫苗。圖為高端生醫園區。（王建棟攝）

台灣是第一個，但不是唯一
如果有了替代指標，就能加速第二波甚至第三波疫苗的開發與製造。WHO期待全球通過的疫苗愈快、愈多、愈好，最好能常溫保存甚至有噴鼻等更利接種的新劑型問世。

如果高端、聯亞拿到EUA，台灣會是全球第一個以免疫橋接通過緊急授權的國家。但台灣並不是唯一一個。

除了台灣，法國Valneva藥廠在英國執行的4000人三期臨床試驗，就應主管機關要求，展開與AZ疫苗比對免疫原性的研究；韓國、泰國藥政單位也都已在考慮把免疫橋接取代三期，作為EUA要件。

疫苗與病毒賽跑，若利大於弊又有基本的科學數據支持，法規並非不可變通。

【美國經驗】提醒
#疫苗要能自己量產
中研院生醫所兼任研究員何美鄉表示，只要疫苗帶來的可能副作用，不要比傳染病帶來的危險還高，有迫切的需求，
#她支持讓國產疫苗快速上市。

事實上，她在今年3月聯亞疫苗徵求65歲以上志願者時，還帶了一群親朋好友去施打。

今年2、3月，高端、聯亞傳出年長受試者不足時，不少公衛大老都呼朋引伴去打，包括前副總統陳建仁、台大獸醫學院名譽教授賴秀穗，郭旭崧則帶著高齡的母親。

賴秀穗告訴《天下》，他自願的原因，首先是因為國產疫苗做的都是穩定安全的次單位蛋白技術，而且「為了讓國產疫苗趕快上市。」

郭旭崧更表示，支持國產疫苗「已經成為我的信仰，」他2002年擔任疾管局長時，曾在訪美時正巧遇到小布希總統下令，萬一禽流感變成人傳人的大流行，禁止美國疫苗出口。

當時白宮首席公衛幕僚、世界知名公衛學者韓德生（Donald A. Henderson）告訴他，
#台灣一定要有量產疫苗的能力

#否則危急時刻，

#美國也救不了台灣。

這個警告，已在今天靈驗。

印度、泰國等國，因國內疫情嚴重，限制新冠疫苗代工廠出口，已經造成國際疫苗市場大亂，也是台灣雖然簽約2000萬劑的進口疫苗，至今拿不到100萬劑的主因之一。

「疫苗是戰略物資，我們一定要有自己的，」郭旭崧說。（責任編輯：王儷華）






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專業是什麼？

就算是醫學系生科系畢業的，對於國產疫苗表態也有所不同，就算是醫院裡面，也有醫生認為不該打流感疫苗，所以我就可以證明「全世界的醫生都不打流感」嗎？

我每次看到 某某某講那個醫生說這個不安全，我也會指出，但是啊那個醫生說安全欸。

講完還要比學歷比年資（笑死）

專業是什麼，對於病情判斷大概差不多，但是對於治療方法青菜蘿蔔各有所好。

所以對於國產疫苗安全性看法，才會有那麼大的差異，WHO也針對這個在討論，要透過免疫橋接研究，來取代傳統三期。

這個應該有些學派會不認同，就算是林氏璧面對三期該不該做的不同意見，他也是說會尊重，而且也認為擴大二期的方式是合理的，因為台灣沒有三期的條件。這個單純就是看法不同。

但是不能否認的國產兩家疫苗公司本來就設計二三期期合併方式，這種設計並沒有問題。

1. 可以參考黃醫師聽完專家的說明
https://tinyurl.com/txcrptp2

2. 公視有話好說 何美鄉、林氏璧的逐字稿
https://www.facebook.com/1142107210/posts/10225784646699849/?d=n

3. EUV是？ 何美鄉講解
https://www.facebook.com/518100102/posts/10165144593150103/?d=n

4. 疫苗的透明足跡 何美鄉
https://www.facebook.com/518100102/posts/10165141556165103/?d=n

在這個逆風的時候。

我這邊也列出公衛專家 跟病毒專家的話來參考
（鏡週刊原文https://tinyurl.com/3vzxwp4w)

《「新型變種病毒國外也沒做第三期臨床試驗，他可以用緊急授權來做，為何台灣不行？」台大公衛學院副院長陳秀熙接受本刊採訪表示，國外如莫德納、輝瑞、AZ當初的三期臨床，設計時用的都是武漢病毒的原始株，但疫苗上市後盛行的已是新型變種病毒，他們也不會因此再去做三期臨床，而是採緊急授權，抽取已施打疫苗者的血清抗體，直接比較對新舊病毒的中和抗體濃度，如可達相同效果，就代表疫苗對新型變種病毒有保護效果，台灣當然可參考此做法，在緊急授權下，直接在大規模的二期臨床就測試抗體中和濃度以驗證保護力。

陳秀熙強調，緊急授權不代表失去監控，後續可設監測機制，當施打人數增加，觀察效益及會否產生不良反應，隨時滾動式修正，「國外疫苗大廠一樣也都是上市後才監測，並用抗體中和濃度去測試疫苗對變種病毒的效果」，否則一直堅持要做傳統的三期臨床，至少3至6個月時間，疫苗施打就會趕不上病毒變異及傳播速度，導致疫情擴散。

長庚大學新興病毒感染研究中心主任施信如則表示，國際研究已證明血清的中和抗體效價愈高、疫苗的保護力也愈高，WHO在近日的會議便建議，對疫苗有急迫需求的國家，可先使用二期臨床的中和抗體效價數據驗證疫苗的保護力，但國產疫苗成功解盲、量產之前，仍須靠外購疫苗補足需求，「台灣人的性命優先比較重要，還是要壯烈地讓這些人犧牲掉？」》

最後最重要的事情，現在真的是認知作戰的開始了，很多人怕被網軍攻擊不太想表態，可以參考下面這篇，內容很重要，我也貼出來。
https://tinyurl.com/2d5psrch
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轉載公衛研究者朋友的貼文：​
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這幾天台灣的疫苗爭議事件，完全就是歐美某些國家口罩事件的翻版(還有國內浩鼎案的影子，有誰記得翁啟惠最後是有罪還沒罪)。一個普通的防疫作為，被政治動員來變成反對黨的攻擊政府的材料，對整體防疫絕對是傷害。反對黨攻擊政府本來就是天經地義沒什麼問題，但此次情形中又有兩個特殊之處。​
​
1. 一是時間碰上台灣社區感染(嚴格說來是初次真正面對大流行)，大家幾天內突然對疫指中心信心驟降，現在連帶懷疑起疫指中心的能力和意圖(是不是要圖利誰、大內宣誰、還有很紅的認知作戰誰)。也算是有點業力引爆啦，前面+0和TWCH說太滿，現在「破功」落差感特別大。​
​
但是我覺得早晚流感化是COVID的現實，事後說來就是台灣成功比別人多撐一年多，撐不到疫苗全面施打那也沒辦法，說「破功」不太公允。COVID這局最終無法靠圍堵封鎖，而是得是要靠全民疫苗來解，不是說有疫苗就全解，但沒疫苗不可能解。​
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2. 二是疫苗從產製到施打到有效，過程相對複雜。不若口罩，徵召產線、分配、到個人手上戴起來而已(即使這樣也是夠複雜的了，去年三四月間也是快速弄起來)，疫苗要到發揮功效，時間冗長不確定性更高，以及非常重要的，傳染病大流行時的非常態授權機制，讓大家產生更多懷疑，連很多我覺得是很專業、很厲害的人士，也多有質疑。​
​
懷疑跟監督政府都是正當的，但是懷疑跟監督所造成的傷害也可能都是很真實的，去年歐美有一大波在懷疑戴口罩有沒有效的討論，確實也是，因為一開始真的好像證據不是很清楚，最後結論是有效。但這些「正當」懷疑，搭配上盲目反對者的催化(其中有多反智、多誇張自不待言)，造就強大的疑口罩論，後果也都看到了。我很不希望在台灣看到疫苗上發生一樣的事。​
​
我個人根據目前所知資訊(包括來自幾位我認為可信任且為相關專業的老師)的判斷，疫指中心的疫苗政策沒有什麼重大錯誤，就跟「校正回歸」相似，主要是政治溝通不良之誤。防疫策略跟行政作為當然總是有討論怎樣做更周延、更完善的空間，但這可能比較是事後的檢討工作。在當下請大家盡量本於防疫效益考量來監督政府作為，其他臆測大可不必。​
​
最後我想再說一句，認知作戰一詞好像已經被鄉民玩爛，但是我只能說，這都是真的。對面中國的戰爭威脅，也真的沒什麼好酸沒什麼好笑的，看執政黨出包很爽，那就去支持更能抵抗中國、更能認真監督的政黨和政治人物，就這樣，不用貶低台灣、也不用貶低盡心執行防疫工作的人的努力。​
​
**最後的最後ps.
在我信任的專業資訊來源中， Michelle Ho （中研院生醫所何美鄉老師）是比較有在公開PO文談COVID的專家，也是我覺得民間人士發言之中最中肯的一位，大家有興趣可以多參考。
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以上全文轉貼。作者是公衛博士、菜鳥教授，想保持低調所以只同意全文匿名轉。
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然後一堆人吵著沒有FDA怎麼可以打，AZ在美國也沒有FDA，為何日本、韓國與印度都在打？

我個人是認為只要政府經過嚴格專家審核的，合格我就會打，政府本身負起責任就好。
（台東縣南投縣長買的，你敢打嗎？）😜

反正這麼多年過去了，國光的流感疫苗，還是一直被懷疑安全性。

以上純屬個人收集多個資料的見解，或許等潮水退了，就知道誰沒有穿褲子。

高雄人2018年時也是見過這種網路大風大浪的。(╯﹏╰）

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