染色體異常的夫妻，該如何懷孕？

#流產 #習慣性流產
習慣性流產是指已懷孕二十週以內，連續三次以上的自然流產。
而慣性流產其中一個主要原因就是夫妻一方或雙方染色體異常，其中包括克氏症候群、透納氏症、染色體平衡轉位三種因素。

#克氏症候群 #克林裴特症
克氏症候群（Klinefelter’s syndrome）僅會發生於男性，是一種先天性染色體數目異常的疾病，克氏症候群是男性擁有一個額外的X染色體的結果。大部份患者出生時外表上並無異常，直到青春期或生育年齡時疾病的特徵才會顯現出來。

克氏症候群的典型特徵是睪丸小或有隱睪，男性乳房發育症、精液中無精蟲。建議克氏症候群患者及早接受睪丸取精手術及精蟲冷凍保存，目前可以利用試管嬰兒的技術讓他們達成生育的目標。

#透納氏症
透納氏症（Turner syndrome）僅會發生於女性，因為與生俱有的一個X染色體出了問題。除了生長發育低下、外觀異常外，常伴有心腎異常、甲狀腺功能低下、糖尿病、骨質疏鬆等，患有透納氏症的女性，出生後卵巢功能迅速衰退，一般到青春期前，多數功能已經衰竭。

#透納氏症病人如何受孕
只有百分之二的透納氏症病人可以自然受孕，這多發生在鑲崁型患者身上。不曾出現自發性月經，或是很早就停經的透納氏症病患，若想懷孕就須向別人借卵，利用試管嬰兒等相關科技來達成懷孕。
身體的先天性缺陷，透納氏症病患在懷孕及生產過程併發症特別多，有將近四成的病患會出現心臟血管方面的併發症。除了一般產檢之外，應做更詳細的檢查。

#染色體平衡轉位
染色體平衡轉位（Balanced Translocation）為人類23對染色體（46條），若其中兩條不同對染色體發生部份片段交換。人類發生平衡轉位的機率蠻高，平均每500人之中就有一人是平衡轉位的帶因者。
平衡轉位帶因者每次懷孕，有超過2/3的機率會懷上不平衡轉位染色體之寶寶，導致流產、死胎或生下異常寶寶。平衡轉位的父母，建議做試管嬰兒加上PGT-A，於胚胎的階段先篩檢出異常染色體之胚胎，再植入正常胚胎，可大幅降低流產率。

著床前染色體篩檢(PGT-A)
✔️流產超過 2 次以上
✔️多次試管嬰兒療程失敗
✔️染色體異常可採用
PGS (著床前染色體篩檢)，是將胚胎在植入媽媽子宮前，先進行染色體的分析檢查。篩選出染色體正常之胚胎，並將其植入於母體內，藉此可以減少胚胎植入的數目，降低多胞胎的發生機率，另外也可降低因胚胎染色體異常而發生的流產機會，可望提高試管嬰兒活產率，幫助高齡、不孕婦女成功受孕。

最後提醒大家，如果有重複性流產經驗，應該接受專業婦產科或不孕症科諮詢，接受詳細的檢查。如已找出原因，建議及早處理和治療，降低再次發生流產的機會。

如有任何疑問，歡迎來中山大學附設醫院的生殖中心找我
我們有最專業且完善的醫療團隊，我會盡我的全力協助妳。
#妳的好朋友 #醫人 #醫病 #醫心
#中山醫學大學附設醫院生殖中心
#生殖好孕博士劉勇良

<胎兒肋膜腔積液/胸腔積液/fetal pleural effusion>

最近COVID-19在台灣蠢蠢欲動，輕則完全沒症狀，重則引起發燒呼吸衰竭。

一般人喘起來，我們最常做的檢查就是照胸部X光，來看看有沒有肺炎或是肋膜積水；對於胎兒來說，我們則是利用照超音波的時候來檢查肺部有沒有異狀。

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成人會肺積水，寶寶也會肺積水。

只是寶寶在肚子裡面有臍帶連接著，因此呼吸不是重點。嚴重的肺積水，不至於造成他們呼吸衰竭。
但是嚴重的肺積水，會造成肺部受到壓迫無法正常擴張，心臟血管受到壓迫影響回流，造成全身性的水腫，嚴重者可能胎死腹中😥。

有 #單純的肺積水，也有 #肺積水合併胎兒水腫。
會造成肺積水/胎兒水腫的原因很多，因此要一一做檢查來釐清。

1️⃣超音波檢查

🔎積水嚴重度: 判斷胎兒是只有單純肺積水，使否有壓迫到心臟，還是已經到了胎兒水腫的程度?

🔎從頭到尾仔細巡一遍: 先天性心臟病, 先天性肺部畸形 (常見的CPAM, 游離肺, 橫膈膜疝氣) 都有可能造成肺部積水，因此要注意是否其他器官的異常。

🔎羊水量: 另外可能會有羊水過多的情形，如果太多引起宮縮，有可能需要放水引流。

🔎血流阻力: 如果是胎兒貧血引起的水腫，有可能會引起中大腦動脈血流阻力過高，記得也要一併量測。

2️⃣染色體檢驗

以透納氏症, 唐氏症等較常見, 大概有10%會有染色體異常。

✏️因此會建議抽羊水做 #傳統染色體核型分析 和 #基因晶片 的檢驗。

3️⃣母血檢驗

🔎Rh血型不合
國人大多數為Rh陽性。若母親為Rh陰性，和寶寶不一樣，在肚子裡則有可能造成嚴重溶血反應。

🔎地中海型貧血
重症會造成嚴重胎兒水腫，甚至有可能到大週數才發生!

-->這些在第一次產檢的抽血都會檢驗

🔎先天性感染 (TORCH)
排除巨細胞病毒,弓漿蟲等先天性感染，這些有時候除了鈣化點或腦部異常，也可能造成胎兒水腫。

4️⃣如果排除以上異常，剩下的診斷大多數就是 #乳糜胸(Chylothorax)了

✏️追蹤方式
建議每兩週追蹤超音波，看是維持現狀還是變得更嚴重。
另外也會請孕婦回家多多注意寶寶的胎動!

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通常單純的肋膜積水然後找不到其他原因，就會懷疑是下面這個病:


<#先天性乳糜胸/#乳糜管破裂>

一開始可能為單純的肋膜腔積液，後來進展變成回流受阻心衰竭，引發全身性的胎兒水腫。

在產前的胎兒治療，可以為單次的抽胸水，放置引流管，以及肋膜沾黏術。(其實就和成人的治療一樣)

✔️抽胸水
胸水再度累積起來的速度也很快，有可能需要多次的穿刺引流，間接造成破水的風險提高。

✔️放置引流管
可以持續引流胸水，缺點是有可能會被寶寶自己拔掉...

✔️肋膜沾黏術
就和成人打OK432這個藥物一樣。不過根據我們小兒科的研究數據統計，在出生後肺部纖維化比較嚴重一些，需要氧氣支持的機率較高。

✏️另外，依據之前和小兒科討論會的結果，如果能在出生前先幫胎兒引流胸水，對於預後有幫助。(引流的時間當然是越近越好囉)

#終於不是廢文
#但是是肺文
#congenitalchylothorax
#fetalmedicine

<當決定抽羊水之後：傳統染色體、初代羊水晶片、SNP羊水晶片>

各位好

小弟鍵盤婦產科 - 威廉氏後人

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針對產檢，

看來只剩這最後一塊拼圖 – 羊水晶片。

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乙型鏈球菌有點懶得講了

反正不管將來要自然生還是要剖腹都要驗

就這樣，講完了

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關於羊水晶片

我之前一直不願意寫這個題目

因為這個題目相當困難。

我一直在想

要怎麼讓一般民眾了解傳統羊水、第一代晶片、第二代SNP晶片要如何選擇。

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染色體遺傳疾病千百種。

要完整說明是不可能的。

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我接下來會用一個我自己想的比喻方式來做說明

希望能夠讓妳更容易理解。

也許有些微的失真

又或許明天就會有第三代、第四代晶片問世

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針對每一塊晶片的細部差異

各家廠商各自的說法

我想就由各位再自行斟酌了。

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以下，我只做原理的說明。

到底要怎麼選擇，

還看妳跟妳先生的經濟狀況跟對疾病的恐懼程度而定。

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當高齡產婦這個名詞套用在妳身上的時候

當初唐結果被告知高風險的時候

當NIPT的不確定性讓妳動搖的時候

我們會選擇羊膜穿刺。

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那是單純羊膜穿刺就好？

還是單做羊水晶片就好？

還是要兩個都做？

這是一個困難的抉擇。

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說到人類的染色體齁

就像這禮拜我帶我女兒去上學

參加了小學開學的升旗典禮

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一個一個小朋友排排站

一共46個小朋友。

其中

男生１號～２３號

女生１號～２３號

兩兩一個排排站，

一半是男生 (來自父親的染色體)

一半是女生 (來自母親的染色體)

每個同學都穿著

繡上自己座號的帽子、制服、褲子、和鞋子

準備前往操場升旗。

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班導是男老師的班級，

因為男老師排座號時糊裡糊塗地亂排

所以排到最後一號的時候

發現一個超矮的男生配一個超高的女生。(46, XY)

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班導是女老師的就不一樣了

做事情比較謹慎

學生一共２３排，

每一排都長得差不多高。

整整齊齊的，兩兩成對。(46, XX)

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傳統染色體分析

就像班導師一個一個點名、服裝儀容檢查。

一號：有！

帽子有戴！衣服有穿！褲子有穿！鞋子有穿！

老師說：很好！

二號、三號、四號這樣一直下去。

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如果多了一個同學，

或者少了一個同學

正常的老師都應該馬上會知道

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如果第２１排的同學多了一個

就是唐氏症　(47, +21)

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這也就是為什麼

針對唐氏症，

羊膜穿刺可以說幾乎是１００％診斷力。

因為多了一整條染色體

一字排開之後

再怎麼樣也看的見。

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如果最後一排的同學少了一個

只剩一個高高的女生，

就是透納氏症 (45, X0)

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如果哪個同學帽子沒戴或鞋子沒穿

就是染色體大片段缺失（Deletion）

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如果哪個同學的帽子戴反了

就是染色體反轉（Inversion）

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如果哪個同學帽子戴了兩頂

就是染色體重複（Duplication）

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如果張姓小朋友的帽子

跟李姓小朋友的帽子兩個人互換了戴

這種情形叫做染色體轉位（Translocation）

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眼睛再怎麼大的老師

都應該看出來的班級同學的人數或者明顯的服儀問題

這樣，我們叫做＂巨觀的＂染色體變異。

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通常班上多一個人或少一個人

如此嚴重的出錯

往往也會形成嚴重的問題。

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所以＂染色體數目＂出錯的情況

問題通常很嚴重。

也是ＮＩＰＴ就有能力判斷的主要疾病類型。

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至於缺失、反轉、重複、轉位的情況

看妳受影響的片段大小跟位置

會決定不同的臨床症狀

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比如說第２１排的小朋友

莫名其妙帶著一個超大的假人頭來上學

變成雖然第２１排還是只有兩個小朋友

卻看起來有三顆人頭

還是會被老師視為唐氏症。

（真實世界也確實是如此）

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所以升旗典禮小朋友排排站的服儀檢查

就是傳統染色體檢查

對於染色體數目異常或者巨觀的變異

有著非常好的診斷力

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開學典禮之後

第一天就要上體育課

－

今天是上游泳課。

所有同學把帽子、制服、短褲、跟鞋子都丟進了大籃子裡。

每一件帽子、衣服、褲子、跟鞋子上面都有繡上座號

但是籃子裡亂成一團

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神經病又戀童癖的校長 - 威廉氏後人

偷偷的把一件一件的衣服、褲子、帽子、鞋子

按照上面的名牌座號順序

一件一件的用放大鏡檢查。

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喔! 三號女同學的衣服上有早餐的污漬！

喔！五號男同學的帽子破了一個洞！

喔！10號男同學的褲子口袋怎麼多一個！

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類似這樣

每一個同學的每一個部分

再很神經質的一點一點用放大鏡檢查

能夠比班導師用肉眼

能夠抓到一些更微小的異常

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不管是微小的缺失、微小的重複、還是微小的變異

都能夠被診斷出來

這就是羊水晶片的分析方式。

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傳統染色體只能看到5百萬個序列長度(5MB)以上的變異

羊水晶片只要2萬個序列長度(20KB)左右的變異就看的出來。

妳可以想像成：

解析度大到5MB的圖，

眼睛才能看清楚

檔案小到20KB的圖，

眼睛根本無法看清楚，

需要靠放大鏡才能略知一二。

－

當然越高解析度的晶片，

就像變態校長威廉氏後人

用倍率越大的放大鏡檢查一樣的原理

能夠看出更小的變異。

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另外

就像小朋友的衣服領口最容易髒

所以變態校長會特別專注去檢查領口

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既然我們知道了這個地點特別容易出錯

就會特別去針對容易形成疾病的點位作放大跟分析

所以羊水晶片就能比傳統染色體診斷出更多的罕見疾病。

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現今已知許多微小染色體缺失的疾病

如：小胖威利症候群、天使症候群、迪喬治症候群、貓哭症候群....等等幾十種，

這些用傳統的染色體方法是檢查不出來的

但用基因晶片就可以很容易的被檢查出來。

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說到這裡

很多人會問我說

那幹嘛不都單做羊水晶片就好了

為什麼還要做傳統染色體檢查。

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恩，

儘管變態校長威廉氏後人用了放很大的放大鏡

也確實每一件衣服、每一條褲子、每一個帽子、每一雙鞋子仔仔細細的看過了

還是有兩種情況我還是會看不出來

但升旗典禮的班導師一眼就能看出來的

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就是張姓小朋友的帽子

跟李姓小朋友的帽子偷偷互換的情形。

或者是5號小朋友帽子反過來戴這種情形

-

這兩種情況叫做”平衡性轉位”以及”平衡性反轉”

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因為帽子總數一樣

小朋友總數也一樣

當每個小朋友脫下帽子

一個一個拿放大鏡檢查的時候

反而會漏掉了這些情況。

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就因為晶片有這種見樹卻不見林的缺點

所以單做羊水晶片

還是沒辦法完全取代傳統染色體檢查的。

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最後

簡單講一下

第二代晶片 – SNP晶片

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SNP的原理是什麼一點都不重要

總而言之他就是能分辨妳的某一條染色體

是來自爸爸還是來自媽媽。

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就好像班上的同學排排站，

第一排：一個男生、一個女生

第二排：一個男生、一個女生。

以此類推。

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這樣的情況是正常的。

如果哪一排忽然出現兩個都男同學

這樣就有問題了。

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這樣的情形我們叫做＂單親二倍體＂。

就是說這個一對染色體

都是來自爸爸，或都是來自媽媽。

－

舉例來說，

如果第十五對染色體兩條都來自媽媽

儘管染色體數目、型態、全部都對

還是會造成小胖威利症候群。

-

但是齁

分辨一條染色體是來自爸爸還是媽媽

這件事情非常困難

傳統染色體分析做不到

第一代羊水晶片也做不到

只有第二代SNP羊水晶片才做得到。

-

就好像男生的制服跟女生的制服其實長的一模一樣

班導師用肉眼分不出來。

變態校長用放大鏡也分不出來

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除非用上特殊附有紅藍光顯影的放大鏡

來自男同學的上衣，會呈現藍光

來自女同學的上衣，會呈現紅光。

也因為如此，

才能夠按照號碼去確定

哪個號碼是不是出現了兩件都是女生的上衣。

也就是第十五排出現兩個女同學的情形

-

所以，

ＳＮＰ晶片的強項在於多識別出”單親二倍體”的存在。

－

當然還有一種極其罕見的情況，

叫做全三倍體，

ＳＮＰ晶片才看得出來，

傳統晶片看不出來，

就是每一排都站了三個人

一共６９個小朋友。

但這種情況太少見，而且胎兒也無法存活

而且傳統染色體檢查根本一目瞭然。

所以我想就忽略不討論了。

－

所以

如果你要問我

羊水晶片要不要做

如果要做，該怎麼選擇？

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我會很直白地跟妳說

羊水晶片可以比傳統染色體看得更細

診斷出更多罕見疾病

但這些疾病都極其罕見

發生率都在萬分之一以下。

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由於抽羊水的風險都已經承擔了

無論做不做晶片的風險都一樣

如果２萬多塊對妳來說不大的話

就晶片就毫不猶豫地做吧。

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如果妳覺得

我只要確定不是唐氏症

我只要確定不是太嚴重的染色體異常

那些罕見的疾病就算了吧

應該也沒那麼大機會碰到

那傳統染色體分析就足夠了。

－

最後，

一定要提一下的是

當羊水晶片解析度越來越高的時候

常常會出現一些不知道會不會怎麼樣的結果。

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１６號小女生的衣服上有一點污漬會怎麼樣嗎？

９號男生的鞋子破了一個小洞會怎麼樣嗎？

２號女同學褲子有三個口袋會怎麼樣嗎？

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除了已知會形成疾病的特定區段之外，

如果晶片發現了其他少見的變異到底會不會怎麼樣？

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通常啦

這時候會去世界級的大資料庫裏面搜尋：

喔，小男孩的鞋子有破洞，

可能會得到：

這個小孩以後比較粗心大意、注意力不足、過動、學習較為遲緩、閱讀障礙之類的分析

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但是齁

有問題的人才會被回報上去

沒問題的人就默默地繼續長大成人。

－

所以也有可能這段區域變異

根本不會怎樣

繼續活在妳我周邊。

-

但只要妳查了資料庫

幾乎都是負面的消息就是了。

－

所以

如果遇到這種不確定的區間變異

我們建議要檢查爸爸跟媽媽的染色體

－

如果爸爸或媽媽有一個人

也是有完全一樣的變異

表示這個是遺傳妳或妳先生

既然妳們能長大成人、結婚生子

已經算是很健康了

常常就會被視為沒什麼影響的變異

－

但如果小孩的爸媽都沒有這段變異的時候怎麼辦呢？

恩…

我也不知道

先問妳到底跟誰懷的吧？

－

如果真的是跟妳老公懷的

那就是新突變而形成的

會形成疾病的機會就會大增了。

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羊水晶片的問題千百種

非常非常之複雜。

講也講不完

只能盡量讓各位了解目前的檢查方式

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另外

我也很害怕

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害怕這篇寫完

全版的媽媽們都要做羊水＋羊晶

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這也是不對的。

那我也就太對不起那些因此流產的健康寶寶了。

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參考資料：婦產科教科書、威廉氏後人的大腦、

Am J Obstet Gynecol. 2016 Oct;215(4):B2-9. The use of chromosomal microarray for prenatal diagnosis.　

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以上

一些淺見

提供參考

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”如果妳拿我的染色體去跑晶片，應該也會發現一些奇奇怪怪的片段吧。所以我才是我啊，不是嗎？”

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