2021 世界甲狀腺日: COVID-19 紛紛擾擾疫情下談分化型甲狀腺癌的回顧與展望

五月25日(525)是世界甲狀腺日,以往每年的525都會有針對病友的專題演講,今年剛好遇到新冠病毒的疫情, 只能以簡單文字淺談甲狀腺癌的一些點點滴滴。

甲狀腺是內分泌的器官，雖然是個僅有20公克的腺體，但是因為其甲狀腺荷爾蒙影響幾乎全身代謝功能，而且腺體位置就在頸部(恰好是許多身體重要路徑通過的要道)，鄰近氣管和影響腦部的頸動靜脈，又和發聲的聲帶及神經比鄰而居， 再者就是和多數頸部淋巴脈絡相通，所以甲狀腺一旦生病就常有多重的症狀，甲狀腺的疾病可以約略分成幾類，包括(1)功能異常(如甲亢或甲低症)，(2)發炎(如急性、亞急性或慢性發炎)，(3)長東西(如結節、囊腫、腺瘤或癌症)，其中癌症相對比其他疾病更令人恐懼。甲狀腺癌最大宗(超過95%)是分化型甲狀腺癌(又可分為乳突癌和濾泡癌)，比較少見的是未分化癌和髓質癌，從分化型到未分化甲狀腺癌存在一個過渡的情形，也就是分化不良癌。以預後而言，未分化癌最差(通常診斷後不到1年)，分化型甲狀腺癌就相對讓人放心許多，存活通常超過10年，而且近八成可以超過15-20年，所以才會被「美名」成「最友善的癌」，分化不良癌則介在兩者之間。其實從分化到分化不良再到未分化癌有點像是逐漸惡化的感覺，分化癌吸收放射碘，分化不良和未分化癌不吸收放射碘，反而吸收葡萄糖，這就是為什麼用葡萄糖正子影像(FDG PET)偵測分化不良和未分化癌；以基因突變的角度也印證了未分化癌因為累積許多異常基因而呈現其複雜性及易侵犯和轉移的特質，因此未分化癌治療上就會有如果手術切不乾淨，就幾乎無法控制的情形；相對而言，分化型甲狀腺癌在適當的手術切除、放射碘治療、甲狀腺素抑制治療下可以有痊癒的機會(也就是所謂的沒有疾病跡象 no evidence of disease: 血液呈現理想的甲狀球蛋白Tg和甲狀球蛋白抗體anti-Tg ab值，影像學也沒有發現腫瘤的跡象)，就算沒有痊癒也別太擔心，即便沒有理想的腫瘤指數，如果影像學沒有明顯腫瘤惡化的跡象，也可以算是穩定；但值得注意的是還是有約一成的分化型甲狀腺癌在初步治療後仍然不穩定(也就是有疾病持續或惡化跡象，簡單說就是血液呈現上升的甲狀球蛋白Tg或甲狀球蛋白抗體anti-Tg ab值，影像學發現疑似腫瘤的跡象)。

分化型甲狀腺癌令人困擾的是腫瘤復發，保守估計有10~30%的復發率，而復發的發現可以是初診斷後5~10年以上，為什麼腫瘤會復發? 有一部分是因為初步治療其實並沒有清除所有的甲狀腺癌，而生長緩慢的殘餘甲狀腺癌會在5~10年後才變得明顯。復發的甲狀腺癌通常也比較棘手，一方面是經過歲月的淬鍊，腫瘤可能會累積更多異常基因而有利於腫瘤的生長，另一方面殘存的甲狀腺癌經過初步治療後能夠存活並生長其實也意涵其惡性度提高了，臨床上不乏復發後的分化型甲狀腺癌已經變身成分化不良，甚至是未分化癌。分化不良與未分化癌通常是不吸收放射碘或者具有輻射抗性且生長快速的甲狀腺癌，因此臨床上只能使用更先進的治療方法，通常需要標靶藥物，甚至是免疫治療，此時就絕對不是「最友善的癌」了。

個人在核子醫學從事甲狀腺腫瘤臨床和研究超過30年，見證到近年臨床分化型甲狀腺癌診療方式改變最多也趨向更複雜，長久以來甲狀腺全切除加上放射碘治療一直是唯一的法寶，復發後的甲狀腺癌也是手術切除(如果還能切除的話)加上放射碘治療(累積到數千毫居里)，但是10多年前的研究發現有些極為早期的微小甲狀腺乳突癌其實不用甲狀腺全切除，也無須放射碘治療，甚至有些研究主張「純觀察」(美其名為「積極監測 active surveillance」)就好，而近代的研究也發現持續使用放射碘治療其實對某些復發後的甲狀腺癌是沒有用的(尤其是具備 bRAFV600E基因異常陽性的腫瘤)，因此提出放射碘治療無效或頑固性甲狀腺癌(RAI-refractory DTC)的新名詞，因應而生的是標靶藥物與免疫治療；還有一些正在觀察中的治療方法也被提出，例如對於微小甲狀腺乳突癌或復發性腫瘤(尤其是淋巴結復發)進行射頻消融(Radiofrequency ablation簡稱 RFA)。這些治療方式的改變對醫生和患者其出發點可能是好的，避免過度與無效治療帶來的傷害，也提供新科技產品或藥物改善以往「一招半式(手術+放射碘)就行遍江湖」的治療法，但是這些診療方式改變給了醫生和患者更多的選擇，也帶來相當的衝擊，有人問我難道分化型甲狀腺癌診療沒有定則 (protocol)或指引(guidelines)嗎? 當然有! 但是條文是簡單的卻也存在一些爭議和灰色地帶，譬如最常被病友諮詢的是甲狀腺全切除的必要性，尤其在腫瘤大小1~4cm時需要更多的討論(只切單葉的復發率和未來追蹤方式、全切除的風險和終身甲狀腺素服藥必要性)，又譬如令病友困擾的放射碘治療的劑量活度(A醫生說100毫居里，B醫生主張150毫居里)，劑量活度選擇一直都沒有標準(醫生主觀意識加上疾病風險評估)，復發後如何判定放射碘治療無效或頑固性甲狀腺癌的標準仍在研議中(即便全球會議也沒有一致的結論)，至於何時啟動標靶藥物治療或是否應該進行腫瘤基因檢測也是很難達到所謂的共識。對此我相當認同歐盟主張的多專科團隊照護(multi-disciplinary team)再加上醫病共享決策(shared decision making)，不同專科醫師共同討論幾個可行方案，再由主責醫師和病友就疾病風險與診療選擇的利害關係討論診斷與治療方法，這樣的理想不知是否能在台灣健保制度與醫療環境下實現。或許我正在籌畫成立的台灣甲狀腺照護衛教協會未來可以推動這樣的目標，希望有志於甲狀腺疾病診療的專業同仁和正在受甲狀腺疾病(尤其是腫瘤)困擾的病友一起來打拼！

好一陣子不想再針對某些特立獨行的所謂甲狀腺名醫奇怪的做法評論了. 但最近有好幾位病友因此受害, 甚至還有知名的健康類雜誌登出另一位也是名醫的教授背書類似的治療經驗, 身為甲狀腺醫者不能不發聲, 希望甲狀腺病友能夠明辨.

甲狀腺癌的基本手術法則就是(1) 兩葉全切除或 (2) 病灶單葉切除, 選擇全切或單葉切是依據復發風險決定, 癌症手術沒有所謂的局部病灶切除, 因為復發率很高

兩葉全切除可以考慮放射碘治療, 而劑量大小也是主要依據復發風險決定, 有時還考慮外科手術後殘餘量, 放射碘治療沒有所謂的分次給予 (也就是說最好一次就給到病情所需的最大劑量100~ 200毫居里, 千萬不要拆成幾次的小劑量 30毫居里), 因為30毫居里小劑量只能損傷正常組織, 主要用於清除外科醫師沒有清除的甲狀腺殘餘組織, 卻殺不死癌細胞, 不但提高癌症復發率, 還使殺不死的腫瘤被誘發出很高比例的抗輻射能力.

病友也千萬別相信局部切除再加上小劑量放射碘是可以清除殘餘的甲狀腺癌細胞, 局部切除留下的正常甲狀腺組織(約7~15公克) 會吸收幾乎所有的放射碘而使正常受損, 但癌細胞仍然逍遙法外.

但是如果甲狀腺原發腫瘤很小(例如小於1 cm的微小乳突癌)而且沒有淋巴轉移及對側另一葉的疑似病灶, 同時又沒有復發風險因子, 經驗豐富的外科醫師能夠就病灶側單葉切除, 此時已經足夠, 何必使用放射碘? 接著就是好好追蹤超音波(每6-12月)吧!

常常照顧接近或已經是晚期的甲狀腺癌病友, 真的很難忍受網路資訊流傳說甲狀腺癌是個很輕鬆或簡易的惡性腫瘤 (easy malignancy), 從最近幾年的文獻和我個人臨床經驗, 追蹤病友如果超過 10年會發現 10~15% 復發率, 如果更長的追蹤超過 20 年約10~30% 會復發, 復發後的處理其實相對更麻煩, 尤其復發後往往伴隨著遠端轉移, 肺部和骨頭是兩大轉移目標, 幸好這幾年能夠控制分化不良 (poor diff.) 和放射碘治療頑固性(RAI-refractory) 甲狀腺癌的標靶藥物相繼問世 (也已經獲得台灣健保給付), 而且最夯的免疫療法在分化極差的甲狀腺癌也有些不錯的成果, 所以醫者才有機會陪伴這些病友繼續奮戰.

最近有位資深病友 CC 女士是女兒陪同來看診, CC女士 7 年前在 M 醫院手術切除甲狀腺, 病理診斷乳突癌 2.2 cm (左葉), 0.5 cm (右葉) 淋巴取樣 1 顆呈陰性 , 腫瘤分期 pT2N0Mx, 2 期; 放射碘在本院治療 120 毫居里後甲狀腺球蛋白雖無法降到 <0.2 (理想值), 但幾年來數字都在 0.5 ~ 7 徘迴(時高時低), 影像學也都沒有明確腫瘤的蹤跡, CC 女士有心臟的問題, 去年常常沒在門診出現, 只是兒女匆匆來拿個甲狀腺素藥物, 畢竟甲狀腺癌也沒帶來她甚麼不舒服, 今年是 CC 女士罹患甲狀腺癌第7 年, 她的心臟科主治醫師要她一定得回我門診, 最近抽血發現甲狀腺球蛋白高到150 以上, 超音波看到復發腫瘤及頸部淋巴擴散, CT 看到腫瘤已經浸潤氣管及中膈腔, PET 看到肺部已經轉移, 陪同的女兒眼淚汩汩而流, CC 女士卻說她沒什麼不舒服啊!

我只能為她趕快申請標靶藥物, 希望能夠挽回悲劇~~