如果病人知道胰島素的歷史，還有人會怕打胰島素嗎？
　
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【胰島素 100 年回顧歷史】- 林瑞祥教授
　
1920 年 28 歲的骨科醫師 Frederic Grant Banting 在加拿大 Ontario 州 London 市開業。剛開業的 Banting 醫師病人少，開始在當地的 University of Western Ontario 醫學院的解剖學科和生理學科擔任兼職的助教。
　
十月為了準備有關胰臟的上課材料到圖書館，偶然注意到剛到的期刊 Surgery Gynecology and Obstetrics 內一篇由病理學家 Moses Barron 寫的研究報告：「特別參照胰臟結石症討論郎氏小島與糖尿病的關係」。Barron注意到胰管結石後，各種消化酵素滯留在胰臟內活化，破壞製造消化酵素的細胞，但是郎氏小島因與胰管沒有連結，沒有受影響。
　
Banting 讀完 Barron 的論文後推想過去三十年大家失敗的原因可能是抽取糖尿病有效物質時，被消化酵素破壞殆盡。當天半夜Banting醒來在小本子上疾書：「結紮狗的胰管，讓狗活到腺胞退化變性，只剩胰小島。然後嘗試抽取內分泌物質」。
　
接受同事的建議，Banting 回母校 Toronto 大學醫學院找生理學教授 John R.R. MacLeod。由於 Banting 沒有研究經驗，MacLeod 起初不看好 Banting 的研究計畫，但拗不過再三的請求，同意 1922 年暑假回故鄉蘇格蘭期間，讓 Banting 利用生理學研究室做實驗。
　
MacLeod 特別安排攻讀生化和生理學四年級的學生 Charles Best 協助 Banting 做實驗。1921 年 5 月中旬 Best 考完畢業考試後第二天立即開始做實驗。第一次結紮狗的胰管失敗，第二次成功。取出萎縮的胰臟，剪成碎片，在乳鉢內利用生理鹽水和海砂研磨。萃取液用紗布過濾後，靜脈注射事先切除胰臟的狗。血糖從 360 降到 320 mg/dl。再注射抽取液，血糖更降。成功了！
　
起先 Banting 及 Best 稱胰島素為 Isletin。後來 MacLeod 教授建議採用 1910 年 Jean de Meyer 起的名子 Insulin (拉丁文 Insula，島)。
1921 年 12 月底，Banting 和 Best 到 Connecticut 州 New Heaven 市參加美國生理學會年會，正式向外宣佈發現胰島素。
　
1922年一月，利用當時在 Toronto 大學生化學科擔任客座教授的 J. B. Collip 協助純化的胰島素，給即將陷入酮酸中毒的 14 歲男童 Leonard Thompson 注射，成功的救回一命。
　
Banting 和 Best 取得胰島素的專利，並把專利以一元賣給 Toronto 大學。後者組織胰島素委員會，統籌胰島素的品質管理，提供專利使用權給任何合法的藥廠。
　
1923 年醫學或生理學的 Novel 獎頒給 Banting 和 MacLeod。Banting 領獎後宣布，他領受的獎金的一半送給 Charles H. Best。不服輸的 MacLeod 馬上宣布將他領受的獎金的一半送給 J. B. Collip。
　
1922 年初夏禮來公司開始小規模生產胰島素。到了秋天禮來公司的化學工程師 George Walden 發現，在抽取純化過程裡利用蛋白質在等電點容易沉澱的原理，將抽取液的酸鹼值調整為胰島素的等電點(pH 5.4)，可讓胰島素的抽取量最大化。於是 1923 年開始大量生產胰島素，以 Iletin為名銷售。
　
Toronto 大學附設的藥廠 Connaught Laboratories 也在 Charles H. Best 的協助下生產胰島素，稱為 Insulin Toronto。這種原始的不加修飾的短效胰島素在美國通常稱為 regular insulin (正規的胰島素)，在英國稱為 soluble insulin (可溶性胰島素)。
　
1923 年 Richard Murlin 注意到，給高血糖的病人注射胰島素時，血糖先稍許上升，然後逐漸下降。當時的胰島素不夠純，他從胰島素抽取液中分離出使血糖上升的物質，並命名為升糖素。
　
1925 年胰島素委員會首次對胰島素的生物活性下定義：1 mg 胰島素具有 8 單位的生物活性。每一單位的生物活性則依據注射胰島素後血糖下降的幅度 (兔) 或血糖下降引發痙攣的程度 (鼷鼠, mouse) 決定。
　
1926 年 JJ Abel 成功地讓胰島素形成結晶，有助於往後提升胰島素的純化工作。近年胰島素的純度提升到 26-30 單位/mg。1967 年
Donald Steiner 發現先胰島素 (proinsulin) 時使用 Sephadex G50 分子篩色層分析法分開分子量大約 9000 的先胰島素和分子量大約 6000 的胰島素。1973 年 Novo 公司利用這個原理應用在胰島素的純化工作上，成功地推出「最純的單成分胰島素」。
　
若干年後 Nordisk Insulin Laboratorium 也生產單成分胰島素。在台大醫院試用 Nordisk 的單成分胰島素期間，我利用 polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE，聚丙烯醯胺膠體電泳) 證實 Nordisk 的胰島素確實是單成分，但同時當作對照樣品的 Novo Monocomponent Insulin (取自台大醫院藥房) 則出現少量的第二個成分。Novo 公司解釋單成分胰島素溶液放置幾個月後會自然形成胰島素胱胺 (insulin amide)。Novo 公司寄來剛生產的 Monocomponent 胰島素，果然在 PAGE 中只看到一條線。
　
初期生產的胰島素濃度只有每西西 5 單位，到了 1926 年世界各地可以買到每西西 10、20、40 單位的胰島素。1960 年筆者在 Boston 開始照顧病人時只有 U40 和 U80 胰島素兩種濃度。偶而有些病人誤用 U40 注射器注射 U80 胰島素，導致注射雙倍劑量的胰島素，發生低血糖反應。因此美國在 1972 年開始花兩年時間停用 U40 和 U80 胰島素，改用 U100 胰島素。使用植入性胰島素泵 (Implantable pump) 的病人和極端肥胖的病人需要用到 U500 胰島素。
　
早期只有正規胰島素 (RI)，濃度低 (U5)、純度不夠、針頭粗，注射部位又痛、又癢，加上作用時間頂多 8 小時，每天需要注射 3 到 4 次。記得 20 年前我還在台大醫院服務時，遇見一位德國籍的中年病人，每 8 小時皮下注射正規胰島素：早上六點鐘，下午兩點鐘，晚上十點鐘。
　
1920 年丹麥哥本哈根大學動物生理學的教授 August Krogh 獲得諾貝爾醫學或生理學獎。1922 年前往北美洲演講時，因為夫人 Marie Krogh 醫師患糖尿病，而且也照顧數位有糖尿病的病人，特別前往加拿大多倫多大學醫學院探訪 MacLeod 教授。Krogh 教授免費獲得在丹麥製造胰島素的專利和技術，回國後 Krogh 教授與 Hans Christian Hagedorn 醫師合作，1923年成立 Nordisk Insulinlaboratorium，開始製造胰島素。
　
Hagedorn 醫師在 1921 年獲得哥本哈根大學醫學博士學位。論文的標題是：人類血糖的控制。論文內描述他自己改良的簡易血糖測定方法。1923 年 Hagedorn 醫師雇用兩位兄弟，Thorvald Pedersen 藥師和 Harald Pedersen 工程師(金屬工匠)。由於 Thorvald Pedersen 與 Hagedorn 醫師意見不合，1924 年兩位兄弟離開，1925 年正式成立 Novo Terapeutisk Laboratorium製 作Insulin Novo。Harald Pedersen 製作皮下注射器 Novo Syringe，供注射I nsulin Novo。
　
1936 年 Hagedorn 發現讓鹼性胜肽 Protamine (魚精胜肽) 和酸性胰島素結合後，形成 Protamine Insulin (Insulin Leo Retard) 可延長胰島素的作用兩倍，但經過 Toronto 大學附設 Connaught Laboratory 的 Scott 和 Fisher 的建議，添加鋅，做成 Protamine Zinc Insulin (PZI) 後，作用時間延長到 36 小時。
　
病人在早餐前注射 PZI 後，血糖在中午後才開始下降。為了控制早上的血糖，需要在早餐前另外注射短效胰島素 (RI)。可是 RI 不能和 PZI 混合後注射，因為 PZI 中有多量魚精胜肽，會結合 RI，使之成為 PZI。Nordisk Insulinlaboratorium 繼續改良 PZI，減少魚精胜肽，用胰島素飽和 (中和) 魚精胜肽上與胰島素結合部位，1946 年產生 Neutral Protamine Hagedorn (NPH) 胰島素。
　
以豬或牛胰島素製成的 NPH 胰島素作用時間約有 24 小時，但後來用人胰島素做成的 NPH 胰島素的作用時間大約縮短三分之一。
　
NPH 胰島素的好處是可與 RI 混合使用。NPH 胰島素長期很受歡迎， 但畢竟含有人體內沒有的魚精胜肽，有極少數病人產生嚴重的過敏現象。所幸 Novo 公司的 Knud Hallas-Møller 利用 pH 4 的醋酸鹽緩衝液，讓胰島素和大量的鋅產生大結晶，皮下注射後慢慢釋放胰島素，使作用時間延長到 36 小時，稱為 Ultralente insulin (超緩胰島素)。
　
製作鋅胰島素結晶時，上澄液中有和鋅沒有形成結晶的胰島素的溶液，可做成作用時間比正規胰島素稍長的 Semilente insulin (半緩胰島素)。70% Ultralente Insulin 和 30% Semilente insulin 混合，形成 Lente Insulin (緩胰島素)，其作用時間與 NPH Insulin 相當。Lente 系列胰島素在1954年上市。
　
桑格 (Frederick Sanger) 在 1955 年將胰島素的胺基酸序列完整地定序出來，同時證明蛋白質具有明確構造。這項研究使他單獨獲得了 1958 年的諾貝爾化學獎。1950 年代後期到 1965 年左右，多人嘗試利用有機化學的方法試圖合成胰島素。1975 年時，桑格發展出一種稱為鏈終止法（chain termination method）的技術來測定 DNA 序列，這種方法也稱做「雙去氧終止法」（Dideoxy termination method）或是「桑格法」。這項研究後來成為人類基因組計畫等研究得以展開的關鍵之一，並使桑格於 1980 年再度獲得諾貝爾化學獎。
　
1978 年 Goeddel 等利用 plasmid 製造人胰島素基因片段，插入大腸桿菌基因，製造人胰島素。1982 年禮來公司開始出售 Humulin。單體 (monomeric) 胰島素溶液裝在甁中容易形成小纖維，只好加鋅及苯酚 (phenol)，讓胰島素圍繞鋅形成穩定的六合體 (hexamer)。
　
六合體胰島素注入皮下組職後，分解成雙合體及單體胰島素後進入微血管內。為了加速六合體的分解速度，出現 Lispro insulin, Insulin Aspart 及 Glulisine 等速效胰島素。為了改善 NPH 胰島素的高峰和作用時間過短的問題，出現 NovoSol Basal，Glargine，與 Insulin degludec (Tresiba®) 等長效胰島素。

🌈🥰愛妮島救援記事喜訊分享🥰🌈

本來今天要開始跟大家分享「愛妮島各種等級住宿排行榜」，但有件更令人雀躍的生命故事想要跟大家一起先舉杯慶祝！🥂

在疫情3月開始封城封國的狀況下，愛妮島至今是沒有旅客的，仰賴觀光業為主的仙境，沒有旅客造成當地人生計的影響外，連沙灘上討食的流浪狗狗們也受到很大的波及...當我們遇見我們會盡己所能，但沒節育機制的原生海島，能力真的實在有限。😞

別區的浪浪我不了解，但我所居住NacpanBeach這邊的狗狗，因為沒旅客覓食，沙灘這邊自行消失了大半以上的狗狗，以前熟悉的面孔怎麼找都沒看見，但照片這隻狗狗卻不知道從哪冒出來的新面孔，但.....她卻以千穿百孔、體無完膚的樣貌出現在我們的面前。身體嚴重皮膚病的問題讓皮膚上的小孔不斷地滲血出來，令所有人避而遠之、趨之若騖的是她那裡腫大猶如橄欖球般大小的生殖器...我第一次看到如此嚴重且開放式的性病（今天七夕情人節，不管用不用得到，保險套請隨身帶好），這隻浪浪的病況跟骨瘦如豺的樣貌讓人痛心又害怕。她依然親人，但當拿著食物她靠近你時，真的會有一種是否會被傳染疾病的擔憂...就連我也坦承會有點怕，但我們還是會拿食物到遠處餵食她，日漸嚴重的她⋯沒人抱持她能順利活下去的希望。

愛妮島沒有真正的獸醫院，每每看見她全身病痛卻搖著尾巴，哪種強大的無助感更是在心中油然而生。自從搬到愛妮島常常面對大自然動物死亡的件事，我不知道那叫做麻木還是接受，從一開始總會哭得一把眼淚一把鼻涕的我，在現在四年後似乎堅強？看淡了許多。但這次真的要非常謝謝一位台灣女生 @lianchang 她因為疫情關係待在愛妮島有半年多了吧！現在也成為了愛妮島台灣人的一份子，我真的很感謝她當初所對我提出的建議，Lian抱持著不放棄的希望看待這脆弱的生命，從她身上彷彿看見自己以前熱血沸騰的身影。

Lian找資訊聯繫可以進行此救援相關的人士把大家拉到一個群組，最終討論結果是可以試看看，但就是我們要把狗抓起來，雇一台專車把狗拉六小時送到公主港(大市區)做化療，要做多久能否成功都不確定，但....不試看看怎麼知道？！這時候被眾人愛戴又萬惡的金錢佔了個非常重大的關鍵，當下無法預估的醫療費用，在零收入又賠錢的時刻多數人選擇沈默，但我決定厚顏無恥的抱著期望向我家總裁開口...他很坦誠的表示不認為她能存活，但他一貫的霸氣作風依然沒多想就一口答應了淚水汪汪的我。謝謝Henry沒有你善意的全額的贊助，她沒辦法像今天這樣脫胎換骨的重新活下來。Thank you my man my love. ♥️♥️♥️

金錢確實有時候會讓人迷失，但在拯救生命這部分，我認為金錢正在發揮它存在的最大價值。當醫療跟金錢都確認就定位後，我跟Lian大清早拿著食物找遍NACPAN海灘，終於把它誘進籠中，在2020/7/8送至公主港進行化療的醫治，謝謝Jacqueline Baut的照顧跟治療，在一個多月後8/22的這天，她煥然一新的回來愛妮島並且找到了一個家，而願意領養她的人，還是當初載她去前往治療一小路程的當地人Mark，並在開始就默默地幫她取名叫ANGEL！謝謝你Mark，ANGEL不用再流浪討食， 整個農場佔地都是她奔跑的舞台，任何病狀都已經根治並結紮完畢，她不再痛痛是健康寶寶，接下來就是需要養的白白胖胖了。💪🏽💪🏽💪🏽

謝謝在這個救援過程中所有伸出過援手的每個人，感謝這次奇蹟般的救援事件，再度燃起我從前哪種不放過任何生命的熱血與堅持！ANGEL頑強的求生意志，證明了我們不該輕易放棄試試看的機會，即使渺茫，即使過去種種的經歷讓心傷痕累累，但傷口修復後的疤痕不該是讓人退卻，疤痕證明了當初的你是多麼勇敢，帶著這些勇敢繼續強大才是該有的樣子。

不論我們在任何角落，這世界上都有需要幫助的生命，我們救不了全部，但當這個試煉出現在面前時，我們有選擇可以伸出雙手改變一個生命，世上有可以挽回的和不可挽回的事，而時間一旦過去就可能逐漸成了一種不可挽回的局面。盡己所能，量力而為，那怕是一餐溫飽，一處給予遮風避雨不驅趕的友好，讓我們用不同的角度，善待一樣的生命，謝謝心中總是有愛的大家，這條路很辛苦，但我們永遠不孤單！🥰🥰🥰🥰


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🧜🏼‍♀️Sylvia個人IG: oceangirl_sylvia
👉🏽深深愛上愛妮島IG: ElNido520
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【結育】

為了Mu姆的結育，奴才想了很久很久，從六個月被醫生催促著，到現在面臨十個月了，奴才還是依舊有許多問題。

一定要結育嗎？
一定要拿卵巢？
一定要拿子宮嗎？
怎麼樣才能停止生育？？
傳統的結育方式？？
微創的結育方式？？
這些問題？？

真的~~
困擾了奴才非常久
看似很簡單的一個小小手術
為何要困擾許久
原因是因為
之前奴才有飼養三隻大型犬(一隻黃金、二隻拉拉)：

●姐姐-寶寶(拉拉)
是發情一次之後去結紮的
中間沒有什麼大病痛
最後是因為癌症才走的
享壽近18歲前夕

●二姐姐-Kitty(拉拉)
是滿一歲多之後才去結紮的
中間也是沒有什麼大病痛
很乖~~
真心覺得個性可以去當導盲犬
不吵不鬧的白雪公主
最後車禍-安樂送走的
享壽近14歲的孩子

●弟弟-GoGo(黃金)
領養時預估是五歲的孩子
領養之後，才去結紮
中間除了有嚴重的異位性皮膚炎
怕痛，輕輕一碰就愛來撒嬌的孩子
中間只有小病小痛之類的
最後在我的懷裡突然休克去當天使了
享壽近14歲的孩子

近這幾年已經有一些國外相關的研究發現早期結紮的一些相關問題，或許有過幾年之後，會有一些對照組的相關性的研究出來，也有可能會有更先進的結育方式(不拿掉器官為主)

結育的好處是~~
Ⅰ.降低乳腺腫瘤發病機率
Ⅱ.可以避免子宮蓄膿：子宮蓄膿會感染20％左右雌性犬，且具有較高死亡率
Ⅲ.有效減低肛門萎縮發病機率
Ⅳ.降低發病率為2.5％以下的子宮，宮頸，卵巢腫瘤

當然結育也有壞處~
Ⅰ.1歲以前做絕育，增加骨癌發病機率
Ⅱ.增加脾血管肉瘤和心血管肉瘤的發病機率
Ⅲ.3倍增加甲狀腺機能減退機率
Ⅳ.增加肥胖病發病機率
Ⅴ.4％－20％絕育雌性犬易發尿失禁
Ⅵ.增加復發性尿路感染髮病機率；
Ⅶ.對於青春期前的雌性犬絕育，容易增加陰道炎發病機率；
Ⅷ.2倍增加泌尿道癌發病機率；
Ⅸ.增加骨科疾病發病機率；
Ⅹ.易發生注射疫苗的不良反應(正常情況不良反應率為0.32%，絕杸後為27~38%)

不結育的話，會擔心子宮蓄膿和乳腺腫瘤的問題，所以小張院長告訴我唯一能做的就是做血檢和超音波檢察(定期的做檢查，但千萬不要拖到一年半載的才做，這樣發生事情的時候，才可以做一些相關的處理)

關於傳統手術與微創，兩者都各有優缺點，因為過去的經驗，才會讓我現在希望選擇傷口較小、修復期較短的手術，相對的內視鏡手術一定要打氣橫膈的張力會比較大且腹壓也會比較大，麻醉的時間會比較久，腹腔鏡結紮價格昂貴較為一般傳統性的貴上一倍，而傳統的手術時間會比較短，醫師肉眼看的到的部份才會明確，麻醉的量也會比較少缺點是傷口稍微大但是也是會癒合。

✪ 在歐洲的獸醫只做卵巢摘除術，已行之有年，在美國腹腔鏡的教學醫院99%的節育手術都是選擇只做卵巢摘除(Lap-OVE)，每年執行數百例，10年來的經驗告訴我們，兩側卵巢完整取出，保留子宮體並不會造成子宮蓄膿(pyometra)或子宮腫瘤的問題；主要關鍵在卵巢分泌的動情素和助孕素比例(estrogen:progesterone ratio)，雙側卵巢摘除後，子宮就會萎縮，不會有蓄膿和腫瘤的情形發生，單純拿掉卵巢保留子宮的好處不僅可以減少至少一個通道的傷害，也不必進行子宮廣韌帶(broad ligament)的電燒剝離，減少熱傷害和出血；皮膚體表少一個切口也可減少動物舔咬傷口的機率，原則上可以不必戴伊麗莎白頸圈( E-collar)，傷口僅兩個0.5-1公分大小、恢復期快且研究顯示可減少65%的術後疼痛。【轉截取左岸動物醫院】

謝謝 東京頂尖寵物醫院 小張院長提供相關資訊，且不厭其煩的回答奴才問題。

#Mu姆の御前ㄋㄨˊㄘㄞˊ

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