➥【腦膜發炎性細胞激素參與了癌症患者罹患新冠肺炎合併神經學症狀的致病機轉】：SARS-CoV-2感染引起呼吸道症狀後數星期可能會出現多樣化的神經學症狀。
　　
為了瞭解其致病機轉，紐約研究團隊分析了來自感染SARS-CoV-2並出現中重度神經學症狀之癌症患者的腦脊髓液。
　　
研究發現，這些患者的腦脊髓液所測得的發炎性細胞激素以IFN-γ及其下游激素(CXCL-9、CXCL-10及CXCL-11)為主，但並沒有發現病毒侵犯的直接證據(病毒核酸檢驗陰性)，推測這些細胞激素的增加是全身性細胞激素釋放症候群在中樞神經系統的表現。
　　
這些發炎激素已知在其他疾病會引起神經的傷害。此外，腦脊髓液matrix metalloproteinase-10值與神經學症狀嚴重度呈現相關性，可作為預後因子。
　　
這些腦膜發炎性細胞激素在呼吸道症狀恢復後仍會持續數星期(可至兩個月)，其引發的神經學後遺症有可能會導致長期的神經認知功能障礙。此研究提供了...完整轉譯文章，詳連結：http://forum.nhri.org.tw/covid19/virus/j_translate/j2543/ (財團法人國家衛生研究院 吳綺容醫師摘要整理)
　　
📋 (Cell Press)Cancer Cell- 2021-01-16
Inflammatory leptomeningeal cytokines mediate COVID-19 neurologic symptoms in cancer patients
■ Author：Jan Remsik, Jessica A. Wilcox, N. Esther Babady, et al.
■ Link：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(21)00051-9
　　
〈 國家衛生研究院-論壇 〉
➥ COVID-19學術資源-轉譯文章 - 2021/03/18
衛生福利部
疾病管制署 - 1922防疫達人
疾病管制署

➥【重點摘要】：SARS-CoV-2感染有3個階段：
一、無症狀期（潛伏期），不一定測得到病毒
二、輕症期，可測到病毒
三、重症期，有很高的病毒量

就預防的觀點來看，第一階段隱形的帶病毒者最難管理，因為他們可能會在不知不覺中散播病毒。武漢分析的1000多名患者中，SARS-CoV-2會感染所有年齡層的人。約15%的確診病例會進展成重症，尤其是65歲以上的老年人。目前最大的未解決問題是為什麼有些人會發展嚴重的疾病，而其他人則不會。


本文從免疫學的觀點，提出重症及治療的假說。免疫反應可分兩個時期：在潛伏期和輕症期，後天免疫系統（adaptive immune response）發揮作用清除病毒並避免疾病發展成為重症。


因此，一些強化免疫反應的作法，如：抗病毒血清、干擾素等在此階段就十分重要；但當免疫反應失能時，病毒會開始大量複製並破壞受感染的組織，尤其是在具有較高ACE2表現量的器官中，例如：腸和腎。受損的細胞在肺部誘發巨噬細胞和顆粒細胞啟動先天性發炎反應（innate inflammation)，肺部發炎遂成為重症階段致命的主因。此時的治療就應設法抑制發炎反應及控制症狀。


值得注意的是，某些病患出院之後又會再驗到病毒，甚至出現疾病復發的狀況。顯示，SARS-CoV-2病毒感染至少在一些病患無法誘發有效清除病毒的免疫反應，疫苗對這些人可能也會失效。因此，對恢復期的病患，除了監測病毒外，也應該留意 T/B細胞的反應。再者，冠狀病毒有許多亞型，因此，若直接針對SARS-CoV-2病毒開發疫苗有困難，作者建議應該參考金納博士的作法。（按：此處指的應是金納博士以牛痘疫苗預防天花）。


重症病患還有一個值得注意的是細胞激素釋放症候群（cytokine release syndrome）。由於重症病患常常可見淋巴球數目低下、白血球數目上升，因此作者認為重症病患發生此症候群可能是由T淋巴球以外的白血球所誘導。


阻斷IL-6往往會有治療效果，阻斷IL-1、TNF也可能會有用。另外，在中國也嘗試用間質幹細胞治療重症病患，但是真正的療效還需要更多的實證。還有需要注意，間質幹細胞必須被IFNγ激活以發揮抗發炎作用，但是重症病患的T細胞在病毒感染後無法被有效的活化，因此IFNγ的釋放會減少。


因此，為了增強間質幹細胞的治療果，作者建議可以考慮仿效脂多醣引起急性肺損傷時的治療方式，採用「licensing approach」：將間質幹細胞預先以IFNγ處理，則可促使細胞有效發揮抑制過度免疫反應的作用以及組織修復。此外，重症病患還必須處理肺損傷的問題。根據動物實驗結果，維生素B3（菸鹼酸niacin或是菸鹼醯胺nicotinamide）能預防肺組織傷害，也可以考慮給予重症病患服用。


病毒感染過程中還有一個重要的因子是細胞上的主要組織相容性複合體抗原（簡稱HLA）。HLA決定個體受到病毒感染的易感性。因此，研究HLA與SARS-CoV-2的結合關係並開發檢測試劑，將有助於分流管理病患以及評估疫苗的效益。


病毒感染誘發的先天性免疫反應會造成肺組織損傷，病人可能出現肺部大範圍的發炎，導致急性呼吸窘迫症（ARDS）甚至死亡。這些重症病患往往需要使用呼吸器甚至葉克膜治療。電腦斷層上會顯現毛玻璃狀變，遺體解剖時也發現死者肺部似溺水者般充斥大量液體。


作者認為，其中成份可能與玻尿酸（Hyaluronan、HA）有關。玻尿酸已知可已吸收其分子量1000倍的水分，因此，若能抑制玻尿酸在感染過程中生成的量，例如：給予分解酶（hyaluronidase）或是羥甲香豆素（Hymecromone，4MU），應該會有助減輕重症的呼吸道症狀。


簡言之，感染後的免疫反應及治療分為二階段：
「初期」：免疫反應為主的保護期
「後期」：發炎反應造成的傷害期


在早期，應強化免疫反應；後期，應抑制過度的發炎反應。維生素B3具有保護肺部的效果，一旦出現咳嗽，就應該開始使用。當出現呼吸困難，應直接由氣管中使用hyaluronidase或是4MU，抑制玻尿酸合成量。(「財團法人國家衛生研究院」莊淑鈞博士、齊嘉鈺醫師整理)


📋 COVID-19 Infection: The Perspectives on Immune Responses(2020/03/23)+中文摘要轉譯

➥Author：Yufang Shi, Ying Wang, Changshun Shao, et al.
➥Link： (Nature)Cell Death & Differentiation
https://doi.org/10.1038/s41418-020-0530-3


#2019COVID19Academic
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#新冠的藥物治療分享 by 紐約張醫師
昨天和大家分享了紐約張醫師治療新冠重症的心得，我把藥物的這部分多補充了一些。

1.我知道很多診所喜歡開 #類固醇 給”感冒”的病人，但是絕對要避免，因為類固醇有延長病毒排出的副作用，之前在MERS等病人的研究也是類固醇壞處大於好處，因此使用類固醇除非是有其他原因才用。

04b解讀：普通感冒，很多開業醫診所可能會故意給病人吃類固醇，讓病人短期內好得快，覺得你是神醫別的診所都治不好只有你的藥最有效。這本來就不是正確的事情，濫用類固醇，且如果不是感冒，是其他的感染症或是疾病，給類固醇都可能有不好的影響。

2.#高劑量Statin藥物 似乎有研究對防止病毒結合有幫助，因此如果肝功能允許可以考慮使用（比方說atorvastatin，商品名Lipitor立普妥，40毫克或是80毫克 ）。

04b解讀：這是 #降血脂 的藥物，一直以來有些研究顯示此藥物除了降低血中脂肪外，還可以有抗發炎的效果。但在新冠上面應該還無法確認有效，僅是從之前經驗的猜測，機制也不是防止病毒結合，應該是取其抗發炎的效果。

3.Lopinavir愛滋病藥物新英格蘭期刊已經發表確定沒用。

04b解讀： #抗愛滋藥物 lopinavir/ritonavir（商品名：Kaletra快利佳）的臨床試驗治療組和對照組在湖北各自收案約100人。雖然結論是沒有統計學上意義，但因為人數算少，要做出統計學上意義較困難，只看圖會覺得兩者是有拉開的，多少有效果。且這個臨床試驗設計上有種種問題，可能還不急著宣判他確定沒效。這我之後會寫。

4.在美國我們幾乎每個病人都會給 #羥氯奎寧（400mg bid for a day, then 200mg bid for 4 days）讓病毒進細胞後沒辦法釋放出來。使用藥物前一定要做心電圖，如果QTc>500就不要用。我們醫院現在不加阿奇黴素azithromycin了因為兩個一起用會延長QTc就有致死案例。對於法國研究兩藥合併治療效果很好我保持樂觀態度，那個研究病人量很少僅有36例，我實際臨床經驗覺得幫助好像有限，但是因為體外研究有效，我們還是會給病人就是了！

新冠似乎會跟其他呼吸道病毒一起同時感染，所以還是要驗一下流感。但是如果流感檢查陰性也不需要給克流感藥物，因為對新冠無效。除了病毒外，還常會有續發性的細菌感染，所以我們幾乎還是會給抗細菌抗生素，紅黴素（macrolide）或是氟喹諾酮類抗生素（fluoroquinolone）因為會擔心加重上述心律不整的問題，所以我們醫院現在給四環素類的doxycycline。記得驗一下退伍軍人症，因為跟新冠一樣都常有腸胃道症狀。

04b解讀：羥氯奎寧（hydroxychloroquine，商品名Plaquenil必賴克廔）加阿奇黴素（azithromycin，商品名Zithromax日舒）有可能會造成可致死的心律不整，因此請大家還是要在醫師開方之下讓醫師小心使用，不要自己去搶藥亂吃喔！

#併用抗生素：
台灣的細菌四環素類的doxycycline對一般細菌抗藥性很嚴重，所以無法作為第一線使用。特別提醒一下。可能還是要用一般的盤尼西林類或是頭孢黴素cephalosporin治療。

#同時感染：
同時感染不同的微生物是有可能的，在治療社區感染肺炎的指引中一直都有提到有一定比例的病患可能有兩種感染在身上。這次的新冠我有看到一篇討論這樣的問題，115個新冠病人中有5例也得了流感。他們的結論是和流感一起感染的話，病情沒有加重。當然這還需要更多研究。

5.Remdesivir（#瑞德西韋）在美國第一個案例就是靠這個治好的，各國都在臨床試驗中，我個人很看好，我們醫院也要開始實驗這個了…

04b解讀：美國第一例瑞德西韋治療成功那一例其實還無法確定說是瑞德西韋的功勞，他是在第七天的傍晚給的，第八天馬上退燒，有一點太快了。但其實在給藥前的第七天已經從鼻咽和口咽的檢體看到了病毒量下降（PCR的Ct數越高就是做越多次放大才做出來，代表病毒量越低）。到底是不是確認有效，這還是要等後續臨床試驗資料出來！張P倒是有說台灣目前參與的三例，效果看來不錯，燒很快就退了。

6.日本藥favipiravir（#法匹拉韋）聽說也很成功但是因為我在美國比較不熟。

04b解讀：法匹拉韋（favipiravir，商品名：Avigan）是日本2014年上市的口服抗流感藥，美國和台灣都沒有。在中國做了兩個臨床試驗。中國科技部生物中心主任張先民3月17日在記者會發表結果。第一個在湖北武漢收案240人。給予Avigan的治療組相對於對照組，發燒從4.2天縮短為2.5天，咳嗽從5.98天縮短為4.57天，第二個在廣東深圳收案80人，病毒陰轉的中位數從11天縮短成4天。在胸部X光上也看到治療組有91%的改善，相對於對照組僅有62%。這僅是記者會，要等正式發表。

7.很多新冠病人為什麼這麼病重，明明年輕人卻嚴重的ARDS（急性呼吸窘迫症候群）比老人更嚴重，因為很多是cytokine release syndrome（細胞激素釋放症候群）的關係。所以IL-6 inhibitor如tocilizumab or sarilumab本來治療類風溼性關節炎的生物製劑或許也有用。現階段也還在臨床試驗中，可以抽血IL-6監測。聽說MGH用tocilizumab，而我的醫院也要開始臨床試驗sarilumab。

04b解讀：這個描述我不是很確定是否是定論，因為這是我們在SARS觀察到的。就是病毒在年輕人引起了過度的免疫反應，反而回頭來傷害自己身體。的確是有看到一些報告提及可能有部分的病人是cytokine release syndrome（細胞激素釋放症候群），但據我所知，其他國家並沒有報告這麼多類似SARS在年輕人引起細胞激素風暴還有重症的案例。我一直在等美國，特別是紐約流行病學的資料，我相信之後看到大數據出來之後會更能了解美國疫情的全貌。

後面反正就是一些抑制免疫力的藥物，我就不翻譯了，之後有空再寫這類 #抑制細胞激素 的藥物）