#聯亞新冠疫苗未通過台灣EUA 1.指揮中心指揮官陳時中今天宣布，聯亞生技的新冠疫苗因中和抗體效價偏低，未達EUA審查標準，未通過EUA審查。詳細資料未公布，尊重廠商自己的公布意願。 2.昨日8月15日召開專家會議，結論是疫苗安全性可接受，具細胞免疫反應趨勢。但是中和抗體數據結果未能達到所訂疫苗免疫橋接不劣性標準。 專家22人，主席不參與投票，21人投票結果：4人補件再議、17人不同意通過，建議不予核准專案製造。聯亞公司將依規劃進行第三期臨床試驗。 3.根據2款疫苗的第2期臨床試驗期中報告，完整接種2劑後，高端疫苗的血清陽轉率達99.8%，中和抗體效價為662；聯亞疫苗則是血清抗體陽轉率95.65%、中和抗體效價102.3。 04b解讀： 1.之前在有話好說連醫師所公布資料，國人打完AZ中和抗體是200上下，高端疫苗打完中和抗體是AZ對照組的3.89倍，95%信賴區間下緣是3.4倍。聯亞是102.3，我在podcast中也屢次提到，照這樣的數據的話滿危險的，就算通過也是低空飛過。今日果然沒有通過。白話文來說，就是聯亞的中和抗體在統計學上沒有證明自己的濃度沒有比AZ低（雙重否定，腦子要轉一下）。 2.部桃200人的AZ對照組應該多為醫護人員，這些人應該年齡較輕，測出來的抗體有可能偏高。應該要用同樣年齡組來比較比較公平些。 3.可惜了，這是一個小分子精心設計的疫苗，且相對於高端的大分子，他的產能是會比較高的。何美鄉老師說過小分子是較難產生夠高的中和抗體，但理論上他T細胞免疫力是會比較好的。 4.還是希望聯亞能繼續努力，開發疫苗不是這麼容易的事情，中和抗體沒有和AZ相當，未必就是沒有保護力的疫苗。新冠疫苗的保護力除了中和抗體外，T細胞可能也有一定角色。若對自己疫苗有信心，努力去國外以第三期臨床試驗驗證自己的保護力吧！ 5.現在聯亞已經審完，坐等高端公布更詳細的資料。

#解讀高端 ❗ 這集真的有看沒有懂❓ 沒關係，整理筆記在這裡✏️ #歡迎搭配服用 . 上週，高端疫苗 #EUA 審查紀錄公布，再度引起討論，但許多專業內容，也讓民眾霧裡看花。有話邀請高端疫苗國際暨公共事務處處長 #連加恩 來到節目，透過和前台大感染科醫師 #林氏璧 對談，對四個主要的質疑，提出回應。 . 連加恩： . ❓ 專家認為，目前無法確認高端是 Th1 或 Th2 偏向的免疫反應，也就是無法確認疫苗會觸發正確的免疫反應（Th1），而不會引發 #ADE（抗體依賴免疫增強作用），讓病情變得更嚴重。我們有足夠數據嗎？ . 有。這部分有點冤枉，主要是我們在 EUA 審查會議上，前面的回答太長，所以沒有時間詳述，我們也會再補資料。 . 關注 T 細胞，除了有效性之外，也有安全性的考量。因為全世界對新興病毒並不了解，去年三月， #CEPI（流行病預防創新聯盟）就跟世界上監測疫苗安全最重要的組織 Brighton Collaboration（布萊頓合作組織），開始討論疫苗的安全規範，並做出結論：新冠疫苗必須證實「Th1」的免疫偏向。 . 這是從過去許多呼吸道融合病毒所得到的經驗。法規很快因應修正，規定如果可以證實疫苗的 Th1 偏向，就可以用一個動物模型，來進入臨床試驗。我們在#小鼠 實驗證實高端疫苗是 Th1 偏向，在 #倉鼠 也得到相同結果，並且在 #恆河猴 病理解剖肺部的細節，也沒有任何 Th2 的表現──這才是 ADE 最重要的指標。 . 政府規定一項動物實驗，我們做了三項，給自己更多信心。人的部分，有兩種方法看免疫偏向，我們做出了其中一種，另一種則沒有抓到最佳的實驗條件。因此，專家會議才希望我們以另一種方式再做一次。 . 回過頭講，參與制定規範的研究者也曾表示，或許我們真的對 ADE 多慮了：雖然 SARS、RSV（嬰幼兒呼吸道融合病毒）、MERS 都有發生，但新冠病毒還沒有看到。如果真的有問題，應該會更早發生在去活化疫苗，例如印度的 Covaxin 或中國的科興。因為這些疫苗有很多無法中和病毒、但可能黏附的抗體，更可能走向 ADE 的機轉。 . 我個人認為，或許時間久一點，大家就不會再覺得 Th1 是一個議題。 . . ❓除了生成中和抗體的「體液免疫」之外，由活化 T 細胞產生的「細胞免疫」也是關鍵。T 細胞反應也可能影響疫苗成敗，為什麼高端沒有相關數據？ . T 細胞實在有太複雜的作用，我們大學修免疫學的時候都曾經很痛苦。所以如果我們忽略 T 細胞的重要性，當然是犯了大忌。 . 可是為什麼我們聚焦在中和抗體？我們可以看一些間接的佐證。 . 以下疫苗，我們每個人幾乎都打過：白喉、A 肝、B 肝、流感、麻疹、肺炎鏈球菌、小兒麻痺、狂犬病、破傷風、水痘…，這些都是歷史上，疫苗如果可以達到中和抗體濃度，就不用做三期試驗。 . 它們都建立了「保護力關聯指標」（CoP）。我們所核可使用保護力關聯指標的疫苗當中，只有兩個是透過 T 細胞免疫──一個是卡介苗，一個是帶狀皰疹。 . 因此，T細胞當然有其角色，但如果它的角色強大到可以主導最後的結果，以至於我們可以忽略中和抗體的話，那我們應該會看到中和抗體和保護力的相關性是亂七八糟的，沒辦法連起來。我們將無法看到，來自這麼多不同技術平台的疫苗連在一起。 . . ❓中和抗體真的可以「免疫橋接」到保護力嗎？國際仍然沒有訂出免疫橋接的標準，台灣成為第一個用此方法通過 EUA 的國家？ . 其實 2009 年，美國 FDA 在非洲 #馬利 開過一個會，討論怎麼樣加速核可疫苗。他們認為，只要找到一個替代指標，可以「合理、可能地」（reasonably likely）預測臨床效果，就可以上市後，再用其他方式來驗證。 . 到 2013 年，#WHO 開了另一個會討論同樣議題。他們就引用了 2009 年的這些意見，放到手冊裡面，然後做成評論：「顯示美國 FDA 在特殊情況下有彈性地判斷如何定義替代指標」。 . 大家覺得只要求「合理、可能地」太鬆散嗎？美國 FDA 在去年十月、今年二月、今年五月改版了三次如何取得 EUA 的企業指引，也同樣引用下去，這已經是「合理、可能地」這個詞出現第三次了。我們剛剛對高端的那些討論，大概已經可以「非常合理可能地」推估關聯性。 . 最後時間，我想跳開科學想講一個事情：「全球第一個」本質就不好嗎？ . 我們台灣是全世界第一個新生兒預防接種要打 B 型肝炎疫苗的。我問過那些前輩，當時在執行的時候多少人質疑他們：「美國都還沒開始！WHO 都還沒開始！你台灣憑什麼開始？」當時國際沒有數據，但這是我們的國病，要開始當然是從台灣。 . 如果那時候沒有一群人，去突破這樣的困境、當全世界第一個，那今天很多觀眾朋友，可能就是 B 肝帶原者、可能肝癌末期、可能肝衰竭。是這個政策，讓我們免受這些苦難。 . 我要回來問一個問題：如果國人相信國內專家的程度，可以讓專家經過討論、經過科學合理的推估，而做出決策，卻只因為我們是「全世界第一個」就不行，代表這邏輯是不是有點民族自信心缺乏的問題？ . 如果一定要美國開始做你才能做──我告訴你，美國人到現在都還在討論要不要戴口罩耶，將近 30% 的人不想打疫苗，還有州議員去告政府。很多事情，台灣當然可以當第一個。 . 整理｜汪彥成、郭凡傑 設計｜蔡欣佩

最近醫院內部對於Delta #未雨綢繆 做了一些討論 高層裁示： 疫情應該會在1-2個月後再來，而且高峰將會是萬華區經驗的1.5倍 這推論基礎是站在Delta有更強的傳染力，並觀察到： A. 看起來亞洲各國根本就擋不住 B. 更何況看來二劑疫苗已經逐漸退守為避免重症 C. 必然的疫苗供貨不穩、延遲交貨、產能不足 全球往第三劑增強的方向有沒有能夠斷傳染鏈的功能（這是疫苗的公衛初衷），這更是造成WHO罵先進國家搶窮國疫苗接種率 目前Delta盛行的英國，開放後反而確診數微微下降 院內感染科專家是認為英國二劑覆蓋超過60%發揮效果 而目前台灣疫苗完成二劑的基礎，遠遠不夠 — 但是我是覺得這個推論，太過於悲觀 因為台灣最主要優勢是 海島封閉環境 不用像是新加坡要開放一定程度邊境商貿 台灣對外也只有一座機場 要像2020不斷延長外部疫情進入台灣，是相對容易 但是既然delta或delta+之後的變異株，總有一天會進來 還是要提出建言 1. 邊境防疫要當底線守住 機場既然只有一座，14+7就好好嚴格實施 #不要再受任何壓力改變政策 無關政治，這非常重要，卻勿再因小失大 要鬆綁正政策的唯一依據，是二劑完成接種率要達標 2. 檢討社區所有室內建築的通風 當Delta的傳染指數高、傳染力變強 這其實代表 #短距離 的 #氣溶膠傳染 比例會增加 氣溶膠與飛沫傳染是我們人類自己分出來的 但是實際上，病毒是會隨著疫情狀況提升氣溶膠比例 簡單講就是該多囂張時，病毒就會多囂張 在盛行區你隨便出個門，無論怎麼防都有可能被傳染 就是這個原因 而建築物在去年就講過，日後包廂式空間威脅會增加 在通風回風的系統，隨時有關閉混風，甚至從此捨棄混風 或追求全面成為開放通風空間，或許是環境上必要的準備 3. 慎防家庭感染，與準備家庭隔離量能 環南市場案就爆發家族兩戶10人以上的確診 這其實在印度有許多多代家庭更多這樣的案例 除了不同年代的族群衛生習慣不同 也常常有：媽媽被感染，小孩就必定被感染的定律 先前討論過疫苗目前無法防止密切接觸傳染Delta了 所以防治家庭傳染，是要全家與社區要共同訓練的 防治家庭傳染很重要的就是 以後回到家絕對是：#先把自己清洗乾淨再與家人互動 這個重要性應該不會亞於在外勤洗手戴口罩和社交距離 另一個進階，就是準備好一人一室的預備空間 當疫情再來，家有確診者，可能就要準備好一個房間 該房間要有可以獨自使用的廁所 這樣當病房與檢疫旅館量能不足，需要像是美國居家隔離觀 察 家裡有這樣的準備是最好的 至於家中有確診者，如何保護確定是陰性但是需要照顧的小孩 個人建議社區可以開始討論互助托育的機制 4. 第三劑政策提早準備，建議 #洗牌式混打 這講得很簡單，但是到時各種意外 首先是第三劑更是會遇上供貨更不足的問題 那是WHO講的，掠奪窮國疫苗，意思就是搶產能 所以拜託屆時不要再任何保守 變異株的時代來臨，我們會需要更多T細胞免疫增強抗體 按照美國NIAID(美國國家過敏和傳染病研究所)之前的建議 第三劑若要實施，必然是混打 因為公共衛生政策還要鎖定同廠牌，實施上就太困難了 民眾不方便、政府也不方便 且這些數據都跑在變異後面，所以決策還是要有膽視的 疫情時代已經不是一個可以通融保守的時代了 — 另外補充一點對國產疫苗的看法 國產疫苗一定是國家必然發展的必然項目 像是巴西就很明顯受不了採購卻各種延遲，甚至根本買不到的壓力 開始聲明發展自己的國產疫苗 但是面對越來越困難的第三期臨床試驗場域 免疫橋接是一個短期不得不採取的信仰工具（在沒被國際組織接受前） 唯獨能做的是釋出更多數據來阻卻疑慮 有疫苗如curvac，它失敗了，高端聯亞如何避免這前車之鑑？ 這必然要以最淺顯清楚的方式來說明 疫情時代，各國都會有政治紛擾 甚至在疫情時代在各國當政務官的都很倒霉 Delta的出現，有點像是戴資穎的第三局 人類疫苗覆蓋率和變異速度一度被拉開了，很挫折 但是要做的還是一樣 先決要件就是透明（be transparency），才能步伐一致（be consistent） 才能進而找出共同經驗，為後人種樹，為後疫情時代開路 這是全世界每個角落都會面對的挑戰