【多囊性卵巢綜合症（Polycystic ovary syndrome，簡稱PCOS）】 文： 文科生．歷險手記 @munforsun
圖：嘟嘟鼠漫畫
好多讀者對多囊性卵巢綜合症非常有興趣，今日就讓我們一起了解這惱人的婦科病 —————————以下內容經過簡化以供讀者理解—————————— 多...
【多囊性卵巢綜合症（Polycystic ovary syndrome，簡稱PCOS）】 文： 文科生．歷險手記 @munforsun
圖：嘟嘟鼠漫畫
好多讀者對多囊性卵巢綜合症非常有興趣，今日就讓我們一起了解這惱人的婦科病 —————————以下內容經過簡化以供讀者理解—————————— 多囊性卵巢綜合症是一個非常常見的內分泌婦科病，研究發現大約影響4-12% reproductive age的女性，好發於15-35歲的女性。
雖然叫做多囊性卵巢綜合症，其實在卵巢裡並沒有囊（Cysts），那為什麼叫做多囊性卵巢？因為在卵巢超聲波造影的畫面裡，會看到一群長得很像囊（Cysts）的東西，而這些東西其實是未能成熟成為卵子的卵泡（Follicle）。 到底多囊性卵巢綜合症的成因是什麼？我想任誰都沒有想過罪魁禍首竟然是「胰島素」！！！ 患上多囊性卵巢綜合症的病人多會有血液內胰島素偏高的問題，多伴隨胰島素敏感性偏低或出現抗性。當胰島素偏高便會導致大腦分泌刺激生成雌激素和排卵的荷爾蒙（Luteinizing Hormone & Follicle Stimulating Hormone, LH&FSH），令LH:FSH的比例變高、雄激素（Androgen）生成變多以及減少SHBG蛋白的binding。
同時過多的胰島素亦會再進一步透過17α-hydroxylase活動製造雄激素。過量的雄激素和過高的LH&FSH荷爾蒙比例令到卵泡難以成熟成卵子排出。大量卵泡卡在卵巢便會形成卵巢超聲波造影裡一群囊（Cysts）的畫面。
患上多囊性卵巢綜合症會有什麼徵狀？（因過多的胰島素和雄激素所引起）
1. 肥胖或體重過重 (Obesity)
2. 代謝綜合症 (Metabolic Syndrome)
3. 月經次數過少 (Oligomenorrhea)
4. 不育 (Infertility)
5. 暗瘡或多毛症 (Acne or Hirsutism)
6. 脫髮 (Androgenic Alopecia)
令很多女性煩惱的是，多囊性卵巢綜合症患者很常見會有肥胖、暗瘡和多毛的問題，在香港這個相對樣貌協會的地方，很容易會被別人談論，閒言閒語並不好受，我們常常會聽到肥仔是潛力股，但卻很少會聽到肥妹是潛力股。由於雄激素過多，油脂分泌容易過多，無論你多努力進行皮膚保養，很多時候還是離不開滿臉油光和暗瘡。當你以為多囊性卵巢只會影響卵的時候，實際影響的可是系統性的內分泌失調，影響多個器官和生活品質。
另一方面，正如剛剛所講，卵巢裡充滿未能成熟成為卵子的卵泡，沒有成熟的卵子便不會排卵和月經，令到患者出現月經過少和不育的問題。更令女性困擾的是，香港什至國外對多囊性卵巢綜合症的認識並不普及，不單止很多男性不清楚這病症可引致不育，就連女性有不少都對這零認識，under diagnosis跟undertreated令很多女性因而無法懷孕，受盡身邊的人什至親朋好友的「善意」提點和建議，為患者帶來不少懷孕的壓力。
好了，了解了何謂多囊性卵巢綜合症，那患者可以怎樣治療，到底有沒有懷孕的機會？
事實上，只要適當治療和監察，很多患者都能懷孕以及解決眾多惱人的有徵，常見的治療分為兩大類 【1. 改變生活習慣 (Lifestyle Modification)】 - 體重控制，研究發現減少5-15%的體重有效改善胰島素敏感性偏低和抗性、荷爾蒙分泌失調的問題。但很多時候女性患者都未能持續地減肥，出現體重回升的問題。 - 飲食療法，研究發現進行低糖低升糖指數的飲食，例如多菜多水果多Whole-grain食物可有效改善體重和月經不準的問題。 【2. 藥物治療】 - 糖尿病藥物如Metformin: 可改善胰島素敏感性偏低和抗性 - 抗雄激素藥物如Spironolactone: 可改善暗瘡和多毛症的問題 - 口服避孕藥OCP: 可改善整體荷爾蒙分泌失調的問題，令月經回復正常 - 排卵藥如Clomiphene或Letrozole: 透過調節雌激素的生成或活動令未能成熟的卵泡生長成卵子再排出 - 人工受孕IVF
到底應該選用哪一種治療方案取決於眾多的臨床情況，如有疑問請先諮詢家庭醫生或婦科醫生
最後，很多女性都誤以為PCOS是不治之症會令女性不育，但其實及早發現和治療可大幅改善生活質素和懷孕機率。PCOS成因非常複雜，目前發現跟基因遺傳，肥胖和缺乏運動有關。但同時亦有很多患者是沒有risk factors的，如果女性朋友或家人患上這個惱人的疾病時，我們千萬不要責怪他們的身材和不育，我們應該要多支持他們，讓他們好好治療改善生活。 ***同時想幫口服避孕藥去污名化，其實眾多婦科疾病都需要用到這款藥物，請別隨便替別人加上標籤 ***另外想提倡健康體態，當然PCOS患者應該盡量把體重控制在健康水平下以控制胰島素敏感性偏低和抗性，但亦無需過份地減肥，部份香港人對體重的要求其實並不合理。只要是符合健康水平，稍有肉感並無不可，記得多愛自己，你並非為了別人的審美觀而活。
以下為文科生的小備註: 【特別鳴謝嘟嘟鼠漫畫幫忙製作infographics！】 設計師很用心義務幫忙製作infographics，希望大家可以幫忙廣傳讓更多女士和男士們認識PCOS！
糖尿病藥metformin 在 張堅庭頻道 Facebook 的精選貼文
朋友問美國藥監局FDA 正式批准Pfizer 的新冠疫苗上市有什麼大不了，不是已經批准緊急駛用了嗎？如果你不認為FDA 是一獨立機構當然認為是理所當然，正式承認有即時效果，政府或公共機構可以正式要求員工打針，而且有某程度的法律依據，而FDA批准也是經過往常的嚴格甚至有時過分嚴格變成官僚審核過程「比如糖尿病藥 metformin 1957年法國上市 到1995年FDA才批准，有指是讓胰島素繼續專利賺錢。」
但其實一樣更重要而一般人忽略的大發展是FDA的批准同時肯定了 mRNA的安全性，在治療疾病是一大突破，原來專治癌症的mRNA技術臨危受命拯救了無數生命，那位當年著草從匈牙利出走西方的女科學家，拿著一百美元到今日光是專利，她和賞識她的美國拍擋可以食一百代也不愁，而今後的癌症或罕有病患者可以看到孫子出世，要多謝她鍥而不捨不理別人嘲笑而專注研究，將來諾貝爾醫學獎一定會預佢。
中醫和西方醫學又隔了一條銀河的距離。
糖尿病藥metformin 在 Facebook 的精選貼文
#糖尿病治療藥物對心肌代謝的影響 (3)
#Metformin與心臟
根據美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病研究協會（EASD）的2020年共識報告，雙胍二甲雙胍(biguanide metformin) 目前被推薦為治療2型糖尿病的一線藥物療法。除具有降低葡萄糖的作用外，Metformin也可能具有益於CVD之特性。UKPDS (1998)顯示，與傳統的生活方式治療相比，Metformin可減少一小部分(n=342)體重過重之T2DM的大血管併發症。
在HOME 與SPREAD-DIMCAD（抗糖尿病藥物對2型糖尿病的預後及其影響的研究）研究中，Metformin的大血管事件也減少了。但是，對於這些試驗中Metformin的CV益處是否代表Metformin的直接益處或僅反映出與對照比的sulfonylureas和胰島素引起的低血糖和/或鈉retention留的風險增加所致。
在一項4,585名有心衰竭的糖尿病患者的回顧性研究中，與non-Metformin使用者相比，Metformin使用者CV死亡率降低的趨勢不顯著。此外，與sulfonylureas治療的對照者相比，Metformin使用與糖尿病和HF的老年患者發生HF相關住院的風險降低有關。
什麼原因可能導致Metformin對大血管事件發生率和HF進展有助益作用？Metformin不是真正的胰島素增敏劑，而是通過激活肝臟中的AMPK發揮其降血糖作用，從而導致肝葡萄糖生成減少。在最近的一項研究中，與安慰劑相比Metformin 1000 mg，每天兩次，連續12個月，顯著降低了非糖尿病CAD和LVH的左心室質量，而不會影響射出分率。在另一項研究中，用Metformin治療射出分率降低的非糖尿病，胰島素阻抗的心衰竭患者，其心肌效率增加，MVO 2降低了7.4％，而輸出功沒有改變，亦即線粒體功能和/或呼吸功能得到改善。
綜上所述，Metformin對心臟能量，功能和重塑的影響似乎不大，如果確實存在，則對體重，血壓和整體代謝狀況的改善是次要的，因為肌細胞不具有所需的有機陽離子轉運蛋白使二甲雙胍進入肌肉細胞。
#Thiazolidinediones (TZDs)與胰島素阻抗症候群
通過激發PPARγ和通過刺激胰島素的信號轉導系統（增強肝和肌肉胰島素靈敏度），TZD發揮它們的抗高血糖效果。TZD也重新分配從肌肉，肝臟和內臟脂肪庫到皮下脂肪組織，而改善了全身胰島素敏感性。在脂肪細胞中，TZD增強胰島素的抗脂解活性，降低了血漿FFA及減少了組織（肌肉和肝臟）的脂肪含量。
除了矯正代謝（胰島素）阻抗症候群的脂毒性和多重成分，TZD藥物矯正了加速在T2DM心血管疾病的基本分子缺陷：
1）IRS-1的刺激/ PI3激酶途徑，導致一氧化氮生成增加，改善內皮功能障礙改善和減少胰島素過高症；和
2）抑制MAP激酶途徑：這途徑導致動脈血管炎症，並促進血管平滑肌增殖。這些都是動脈粥樣硬化過程的標誌。
#SGLT-2i，#酮和節約基質假說(Thrifty Substrate Hypothesis)
SGLT-2i 抑制近端小管中的葡萄糖和鈉再吸收，從而導致糖尿（70至80克/天）並降低T2DM的空腹和餐後葡萄糖，體重，血漿容量和血壓。CVOTs已證明empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin均可以降低患有確認心血管疾病和/或多種危險因素的T2DM病患者的心血管事件和/或因心衰竭而住院。在這些SGLT-2i 減少CVD結果試驗中，使用Kaplan-Meier曲線分開心血管死亡與心衰竭住院的效應，是在藥物開始後的幾個月內發生的，這說明SGLT-2i在T2DM中的有益CV效應並非通過媒介而減緩動脈粥樣硬化的進展。應用快速時間線觀察時，SGLT-2i效果仍然存在，而服用Statin藥物，降壓藥和spironolactone，其Kaplan-Meier CV結果曲線在開始治療後的12個月或更長時間才分開。
糖化血色素(HbA1c)的適度降低不太可能解釋在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI-58試驗中觀察到的CV益處。據推測，具有SGLT-2抑製作用的血細胞比容增加（即，增加心臟的氧氣輸送）佔EMPA-REG中MACE的CV事件中減少約50％，但這種統計相關性不會引起因果關係。除了它們對FA /酮代謝的影響外，SGLT-2i對心臟的有益作用，可能是血流動力學效應。因此，減少血管內容積，降低血壓，和減少主動脈硬度的影響，也同時減少了前負荷和後負荷。此外，這些血液動力學變化，心率並未增快，意味著交感神經系統活動減少。
因為SGLT-2沒有在心臟組織中出現，因此SGLT-2抑製劑對心臟的有益效果是最有可能是間接的，而且可能是介由藥物改變了血漿基質與激素濃度，或經由sodium-hydrogen exchanger-3 的脫靶效應。sodium-hydrogen exchanger-3是通過膜結合蛋白17（MAP17）與SGLT-2連接。Empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin抑制小鼠心肌細胞中的鈉氫交換（NHE, sodium-hydrogen exchanger）活性，而降低了Na +和Ca 2+的胞漿濃度。因細胞內Na +的增加，減少了線粒體基質中Ca 2+的濃度，導致NADH / NAD +氧化還原循環受損，代謝效率低下和心肌功能受損。因此，在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI試驗中，NHE的抑制可能是早期獲益的原因。
使用SGLT-2i治療T2DM會使葡萄糖從全身轉移到脂質氧化，及血漿酮濃度升高。血漿酮濃度升高是由於血漿葡萄糖和胰島素濃度降低，升糖素升高，血糖素濃度升高，及血漿FFA濃度升高，後者提供了用於增強肝生酮作用的基質。
#GLP-1 RA和心臟保護
使用GLP-1 RA，包括 liraglutide, semaglutide, dulaglutide, 及 albiglutide可顯著降低MACE（非致命性心肌梗塞，非致命性中風和CV死亡）。在所有人類心臟腔室和竇房結中均可檢測到GLP-1受體mRNA轉錄物(GLP-1 receptor mRNA transcripts)。因此，部分CV益處可能歸因於體重減輕，HbA1c降低，血壓降低或對心肌細胞產生其他影響。這歸因於GLP-1直接對心肌的直接作用。在急性心肌梗塞成功再灌注後和Dobutamin負荷試驗，Native GLP-1的輸注可改善左室功能。預先使用7天的Liraglutide，可以顯著減少C57BL / 6小鼠急性心肌梗塞後的梗塞面積。這說明心臟中GLP-1R的活化可防止缺血再灌注損傷。關於心肌基質的利用，對射出分率降低的人體的研究發現，GLP-1 RA 的albiglutide對非缺血性心臟的心肌葡萄糖攝取，功能或效率無明顯影響。LEADER，SUSTAIN 6，Harmony Outcomes, REWIND, EXCEL and PIONEER 6的結果均未顯示出對心衰竭住院風險的任何重大影響。最近一項研究顯示，HF的住院率僅下降了9％。整體而言，這些結果顯示基質代謝的改變不可能解釋GLP-1 RA的有益CV效應。在所有GLP-1 RA研究中，一致的發現是心率增加，歸因於刺激竇房結。如果心跳加快是由副交感神經刺激引起的，則可能有助於GLP-1 RA類的CV保護作用。
深入閱讀～～
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資料來源：
J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039
糖尿病藥metformin 在 Facebook 的最讚貼文
SGLT2i 糖尿病藥Dapagliflozin用於治療心衰竭
SGLT2i 除了用來降血糖，亦可用於治療心衰竭。在NEJM 2019的論文已提出SGLT2i 糖尿病藥Dapagliflozin臨床療效。
根據這篇研究，使用Dapagliflozin治療NYHA Fc為 II-IV 級之心衰竭。在安慰劑-控制組試驗中，除了原先的建議治療，又分為每天服用一顆 10mg Dapagliflozin 的控制組或沒有使用Dapagliflozin之安慰劑組，來觀察因心衰竭須住院或緊急的靜脈注射治療或因血管病因死亡。
研究樣本數：4,744位心衰竭病人
平均年齡：66歲
糖尿病佔了42％
女性佔了24％
平均追蹤時間：18.2個月(2017年2月到2018年6月)
研究對象資格：
1. 有症狀之心衰竭(NYHA Fc II-IV)
2. 左心室射出分率≦40%
3. NT-pro-BNP ≥600 pg/ml (最近12個月住院者 ≥400 pg/ml，atrial fibrillation/flutter ≥900 pg/ml)
排除條件：
1. eGFR <30 ml/min/1.73 m2
2. 有症狀的低血壓，或收縮壓 <95 mm Hg
3. Type 1 DM
研究結果：
主要結果(Primary outcomes)，包括心衰竭的住院，門急診次數，及心血管死亡率。
1.使用Dapagliflozin治療組：減少了26%因心衰竭的住院率或需要急診比率，及心血管死亡率。DAPA組: 16.3% vs 安慰劑組: 21.2%. (HR= 0.74; 95% CI, 0.65 to 0.85; P<0.001)
次要結果(Secondary outcomes)
1.使用Dapagliflozin治療組：減少了25% 心血管死亡率或心衰竭住院次數比例 (HR = 0.75; 95% CI = 0.65 to 0.85; P<0.001)
2.使用Dapagliflozin治療組：減少了18% 心血管死亡率
3.減少了25%住院次數及心血管疾病死亡率 (HR=0.75; 95% CI, 0.65 to 0.88);
4.腎功能惡化與任何原因的死亡率：兩組沒有差別
DAPA-HF Study解讀：
1. 對於低心室射出分率之心衰竭，使用Dapagliflozin是有益的。
2. 與安慰劑組比較，Dapagliflozin可以減少心血管死亡率及心衰竭事件。
3. Dapagliflozin可以減少心衰竭復發，及改善心衰竭症。
4. 這些效果無論在不同年齡，原本是否使用利尿劑，sacubitril/valsartan，是否有糖尿病，原本的健康狀況，都是有意義的。
5. 沒有出現不良事件。
6. 對於低心室射出分率之心衰竭的治療，Dapagliflozin是新方向。
有關Dapagliflozin：
使用禁忌：
(1) 對 Forxiga 嚴重過敏反應病史患者不可使用。
(2) 不可用於第一型糖尿病患、糖尿病酮酸中毒的治療。
(3) 重度腎功能不全、末期腎病(ESRD)、或透析病人禁止使用。
使用建議：
(1) Forxiga 的建議起始劑量為 5mg 每天一次，隨餐或空腹服用皆可。在耐受 Forxiga 5mg 每天一次的病人，需要額外血糖控制時，劑量可增加至 10mg 每 天一次。
(2) 腎功能差 eGFR< 45 ml/min/1.732之病人不建議使用，且當 eGFR 持續低於 30 ml/min/1.732時應停用 Forxiga。
健保規定：109/5/1
(1) 原則上第二型糖尿病治療應優先使用metformin，或考慮早期開始使用胰島素。除有過敏、禁忌症、不能耐受或仍無法理想控制血糖的情形下，可使用其他類口服降血糖藥物。
(2) TZD製劑、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、以及含該3類成分之複方製劑，限用於已接受過最大耐受劑量的metformin仍無法理想控制血糖之第二型糖尿病病人，且SGLT-2抑制劑與DPP-4抑制劑及其複方製劑宜二種擇一種使用。
(3) 第二型糖尿病病人倘於使用三種口服降血糖藥物治療仍無法理想控制血糖者，宜考慮給予胰島素治療。
(4) 特約醫療院所應加強衛教第二型糖尿病病人，鼓勵健康生活型態的飲食和運動，如控制肥胖、限制熱量攝取等措施。
(5) 第二型糖尿病病人使用之口服降血糖藥物成分，以最多四種(含四種)為限。
備註：本規定生效前已使用超過四種口服降血糖藥物成分之病人，得繼續使用原藥物至醫師更新其處方內容。
*目前台灣健保針對Forxiga的適應症除了第二型糖尿病之外，也新增了「預防心血管事件：用於具第二型糖尿病且已有心血管疾病(CVD)或多重心血管風險因子的成人病人時，Forxiga 可降低心衰竭住院的風險」
*治療心衰竭建議劑量為10 mg QD。
Ref:
DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure)
N Engl J Med 2019; 381:1995-2008
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#Dapagliflozin
#DM
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