#糖尿病治療藥物對心肌代謝的影響 (3)

#Metformin與心臟

根據美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病研究協會（EASD）的2020年共識報告，雙胍二甲雙胍(biguanide metformin) 目前被推薦為治療2型糖尿病的一線藥物療法。除具有降低葡萄糖的作用外，Metformin也可能具有益於CVD之特性。UKPDS (1998)顯示，與傳統的生活方式治療相比，Metformin可減少一小部分(n=342)體重過重之T2DM的大血管併發症。

在HOME 與SPREAD-DIMCAD（抗糖尿病藥物對2型糖尿病的預後及其影響的研究）研究中，Metformin的大血管事件也減少了。但是，對於這些試驗中Metformin的CV益處是否代表Metformin的直接益處或僅反映出與對照比的sulfonylureas和胰島素引起的低血糖和/或鈉retention留的風險增加所致。

在一項4,585名有心衰竭的糖尿病患者的回顧性研究中，與non-Metformin使用者相比，Metformin使用者CV死亡率降低的趨勢不顯著。此外，與sulfonylureas治療的對照者相比，Metformin使用與糖尿病和HF的老年患者發生HF相關住院的風險降低有關。

什麼原因可能導致Metformin對大血管事件發生率和HF進展有助益作用？Metformin不是真正的胰島素增敏劑，而是通過激活肝臟中的AMPK發揮其降血糖作用，從而導致肝葡萄糖生成減少。在最近的一項研究中，與安慰劑相比Metformin 1000 mg，每天兩次，連續12個月，顯著降低了非糖尿病CAD和LVH的左心室質量，而不會影響射出分率。在另一項研究中，用Metformin治療射出分率降低的非糖尿病，胰島素阻抗的心衰竭患者，其心肌效率增加，MVO 2降低了7.4％，而輸出功沒有改變，亦即線粒體功能和/或呼吸功能得到改善。

綜上所述，Metformin對心臟能量，功能和重塑的影響似乎不大，如果確實存在，則對體重，血壓和整體代謝狀況的改善是次要的，因為肌細胞不具有所需的有機陽離子轉運蛋白使二甲雙胍進入肌肉細胞。

#Thiazolidinediones (TZDs)與胰島素阻抗症候群

通過激發PPARγ和通過刺激胰島素的信號轉導系統（增強肝和肌肉胰島素靈敏度），TZD發揮它們的抗高血糖效果。TZD也重新分配從肌肉，肝臟和內臟脂肪庫到皮下脂肪組織，而改善了全身胰島素敏感性。在脂肪細胞中，TZD增強胰島素的抗脂解活性，降低了血漿FFA及減少了組織（肌肉和肝臟）的脂肪含量。

除了矯正代謝（胰島素）阻抗症候群的脂毒性和多重成分，TZD藥物矯正了加速在T2DM心血管疾病的基本分子缺陷：
1）IRS-1的刺激/ PI3激酶途徑，導致一氧化氮生成增加，改善內皮功能障礙改善和減少胰島素過高症；和
2）抑制MAP激酶途徑：這途徑導致動脈血管炎症，並促進血管平滑肌增殖。這些都是動脈粥樣硬化過程的標誌。

#SGLT-2i，#酮和節約基質假說(Thrifty Substrate Hypothesis)

SGLT-2i 抑制近端小管中的葡萄糖和鈉再吸收，從而導致糖尿（70至80克/天）並降低T2DM的空腹和餐後葡萄糖，體重，血漿容量和血壓。CVOTs已證明empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin均可以降低患有確認心血管疾病和/或多種危險因素的T2DM病患者的心血管事件和/或因心衰竭而住院。在這些SGLT-2i 減少CVD結果試驗中，使用Kaplan-Meier曲線分開心血管死亡與心衰竭住院的效應，是在藥物開始後的幾個月內發生的，這說明SGLT-2i在T2DM中的有益CV效應並非通過媒介而減緩動脈粥樣硬化的進展。應用快速時間線觀察時，SGLT-2i效果仍然存在，而服用Statin藥物，降壓藥和spironolactone，其Kaplan-Meier CV結果曲線在開始治療後的12個月或更長時間才分開。

糖化血色素(HbA1c)的適度降低不太可能解釋在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI-58試驗中觀察到的CV益處。據推測，具有SGLT-2抑製作用的血細胞比容增加（即，增加心臟的氧氣輸送）佔EMPA-REG中MACE的CV事件中減少約50％，但這種統計相關性不會引起因果關係。除了它們對FA /酮代謝的影響外，SGLT-2i對心臟的有益作用，可能是血流動力學效應。因此，減少血管內容積，降低血壓，和減少主動脈硬度的影響，也同時減少了前負荷和後負荷。此外，這些血液動力學變化，心率並未增快，意味著交感神經系統活動減少。

因為SGLT-2沒有在心臟組織中出現，因此SGLT-2抑製劑對心臟的有益效果是最有可能是間接的，而且可能是介由藥物改變了血漿基質與激素濃度，或經由sodium-hydrogen exchanger-3 的脫靶效應。sodium-hydrogen exchanger-3是通過膜結合蛋白17（MAP17）與SGLT-2連接。Empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin抑制小鼠心肌細胞中的鈉氫交換（NHE, sodium-hydrogen exchanger）活性，而降低了Na +和Ca 2+的胞漿濃度。因細胞內Na +的增加，減少了線粒體基質中Ca 2+的濃度，導致NADH / NAD +氧化還原循環受損，代謝效率低下和心肌功能受損。因此，在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI試驗中，NHE的抑制可能是早期獲益的原因。

使用SGLT-2i治療T2DM會使葡萄糖從全身轉移到脂質氧化，及血漿酮濃度升高。血漿酮濃度升高是由於血漿葡萄糖和胰島素濃度降低，升糖素升高，血糖素濃度升高，及血漿FFA濃度升高，後者提供了用於增強肝生酮作用的基質。

#GLP-1 RA和心臟保護

使用GLP-1 RA，包括 liraglutide, semaglutide, dulaglutide, 及 albiglutide可顯著降低MACE（非致命性心肌梗塞，非致命性中風和CV死亡）。在所有人類心臟腔室和竇房結中均可檢測到GLP-1受體mRNA轉錄物(GLP-1 receptor mRNA transcripts)。因此，部分CV益處可能歸因於體重減輕，HbA1c降低，血壓降低或對心肌細胞產生其他影響。這歸因於GLP-1直接對心肌的直接作用。在急性心肌梗塞成功再灌注後和Dobutamin負荷試驗，Native GLP-1的輸注可改善左室功能。預先使用7天的Liraglutide，可以顯著減少C57BL / 6小鼠急性心肌梗塞後的梗塞面積。這說明心臟中GLP-1R的活化可防止缺血再灌注損傷。關於心肌基質的利用，對射出分率降低的人體的研究發現，GLP-1 RA 的albiglutide對非缺血性心臟的心肌葡萄糖攝取，功能或效率無明顯影響。LEADER，SUSTAIN 6，Harmony Outcomes, REWIND, EXCEL and PIONEER 6的結果均未顯示出對心衰竭住院風險的任何重大影響。最近一項研究顯示，HF的住院率僅下降了9％。整體而言，這些結果顯示基質代謝的改變不可能解釋GLP-1 RA的有益CV效應。在所有GLP-1 RA研究中，一致的發現是心率增加，歸因於刺激竇房結。如果心跳加快是由副交感神經刺激引起的，則可能有助於GLP-1 RA類的CV保護作用。

深入閱讀～～
https://reurl.cc/E204x1

資料來源：
J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039

【Amy】

「我追蹤了阿銘師一年了，終於鼓起勇氣掛號。感謝主安排在今日此時此刻。」Amy笑著說，一邊把助行器折放好。

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如果遇到患者是粉絲我都特別感到溫暖，平常擠出時間來分享的勇氣與知識能被收到，對我是莫大的鼓舞。而遇到主內的姐妹弟兄也讓我感到安心。

「我這個問題困擾三年以上了，看過無數醫師與治療。」

Amy的左半身容易無力痠痛，下半身尤其嚴重，最近數個月甚至要使用助行器才安心。

發病初期在西醫的檢查，從中風、多發性硬化症、或俗稱漸凍人的脊髓側索硬化症都被懷疑過，但檢查都是陰性。

我依序檢查着Amy的骨盆旋向，手腕足弓的可動性，發現雖然這些硬體結構有歪，但是不足以解釋Amy的症狀，於是開始檢查軟體的神經控制。

「我兒子等等會來，他左腳有先天罕見疾病，之後也要麻煩黃醫師幫他看看。」Amy苦笑道

「是不是有種說法，孩子有先天疾病是跟媽媽有關？我也替他操心了不少。」

「嗯嗯之後看到再說吧！」我當下聽了並不以為意，並繼續專注在診斷Amy。

門診時常遇到患者「順便」問家人朋友的狀況，但對我最重要的是當下的患者。

五十二條肌力測試的結果顯示，Amy左側的腹橫肌無力，可以解釋Amy的半身無力，但奇怪的是，我並沒有辦法找到明確的深層核心可以喚醒這肌肉。於是我祭出我的秘密武器：＃共振頻率微電流 儀，簡稱 ＃FSM。

我稱呼FSM是”西洋的氣功機”，原理是相同頻率的兩個物質可以彼此共振，類似音叉的道理。藉由數十年的研究，德國與美國的科學家先後歸納出近千種人體組織的頻率，並且藉由頻率下指令。

比如著名的 40赫茲為消炎與行氣的頻率，10赫茲是脊髓的頻率，兩個頻率合在一起可以促使脊髓消炎，對於神經疼痛有幫助。

Amy的狀況並不單純，所有內臟的頻率都不太像，但我靈光一閃地看到頻率表上（我沒辦法背起近千種頻率）有個關於粒線體的頻率。

＃粒線體 是細胞內的發電機，所有我們攝入的營養最終要藉由粒線體來轉化為可用的能量，通常跟神經發育或表現的問題有關。雖然我從未使用過這個頻率，但直覺告訴我試試。

「欸！突然有力氣了。」在粒線體頻率下，Amy的腹橫肌可以被喚醒。我看見了一絲曙光，接著測試可能有幫助的藥方： ＃測藥氣。

我結合肌動學與中醫，邏輯是 先測出患者核心肌力的缺陷為何以代表身體的缺陷，如果加上某元素（中藥材、營養品、穴位、頻率、情緒）可以把缺陷弭平，代表該元素很大機會對該人體有效。

Amy被測出有效的中藥方為「柴胡龍骨牡蠣湯」，是《傷寒論》中常用來處理情緒造成的精神官能症，這也引導我去思考Amy是否有心結。

「我都有看黃醫師的 ＃診邊故事 系列，也透過信仰去覺察自己的心結，但這幾年沒有特別發現什麼。」Amy對於“阿銘流”療法很有sense，已經先做好功課了。

診間的門響起敲門聲，一個國小男生有禮貌地問好，原來是Amy的兒子剛下課來找媽媽。我注意到他左腳有些異樣，可能是Amy 提過的先天疾患。

因為孩子在場（不想出去），我也不好意思直接開始詢問Amy的往事，因為這時候當事人可能有所保留。所幸FSM也有情緒的頻率，我便開始測試。

經過七大情緒的雙盲測試（由助理選擇情緒頻率，我與患者都不事先知情，以免被暗示），我看了測試結果不禁啞然，望向Amy與她兒子，不知道怎麼開口才是。

「結果是什麼啊？怎麼開始有點想哭哈哈？」Amy 打趣問道。

我要了張紙條寫上結果遞給Amy，Amy便再也忍不住地爆哭，如同地殼裡壓抑已久的岩漿從火山爆發。

紙條上寫著「罪惡感」。
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我輕輕拍著Amy肩膀，靜待她釋放壓力，她抽泣着說：「我一直對我兒子感到很抱歉，我找了好多醫師都沒辦法，甚至我一直希望……他的腳變成我的腳就好了……」

聽到這我也不禁動容，原來是這麼一回事，其實Amy早已透露她將孩子的疾患當作自己沒生育好的信念，但我一開始沒注意到。

一位母親雖無法將自己的肉體換給孩子，卻願意獻上自己腳的靈魂。

我跟Amy說：「我收到妳對孩子的愛，相信孩子也會收到妳。上帝給我們不同的試煉，並不是任何人的錯。妳看到孩子的病痛，不過我相信妳也帶給孩子許多喜樂。無論如何，上帝都愛我們。」

治療後，Amy感覺腰腿輕鬆了不少，且比較有力氣，我鼓勵她一起努力，還有一段路要走。

事後想起，我們每個人的粒線體其實都來自於母體，科學家認為或許可以追溯到人類起源的第一位母親。Amy的粒線體頻率與此有沒有關係，我不得而知，但我發現到一個人選擇的觀點，決定了命運。在Amy身上，我體驗到一位母親為孩子執著可以有多麼大的力量。

*保護當事者隱私,人物與部分細節經變造

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【診邊故事】伴大家入眠
罪惡總在深處蠢蠢欲動
應該說每個人都有不同的情緒蠢蠢欲動
你的內心深處是什麼呢？

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今晚21:30 【診邊特輯】
●【診邊特輯】下背痛的三種原因，你知道了嗎？
附上快速連結：
https://youtu.be/_J9Mso56BZ8

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#中西醫師黃獻銘 #診邊故事 #罪惡感
#測藥氣 #共振頻率微電流

歐洲愛滋醫學會 (EACS) 發佈了 2019 年愛滋治療指引的更新版啦 (ver 10.0, Nov 2019)，手機上的 EACS app 也可以同步更新了唷！

http://bit.ly/32ghT1O

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雖然肉身無緣參加正在瑞士巴賽爾舉辦的 EACS 年會，但是鍵盤參加一下也是挺好的~

這次更新的內容可以自己看第 3 頁（怠工XD）

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以下是小弟覺得比較值得注意的幾個點~
看的不太深入，請各位大得隨意看看就好 XD

☞ EACS 推薦對於未曾接受過 ART 治療的感染者，給予以 dolutegravir (DTG) or bictegravir (BIC) 為主的 high genetic barrier 處方。

☞ 將雙藥處方 (2-drug regimen; 2DR) 中的 Dovato (DTG/3TC) 列為推薦處方之一（但須符合 HBV negative, CD >200, HIV pVL <50萬）

☞ nNRTI 為主的推薦處方，除了保留上一版推薦的 rilpivirine (Complera, Odefsey)，另加入 doravirine (DOR) 為主的組合，但這點在下真心認為不重要...

☞ 縱使 Botswana 後期的分析結果認為 DTG 對於胎兒神經管缺陷的風險似乎不若期中分析時的驚悚，但 EACS 仍不建議 DTG 處方於準備要生育的婦女。值得注意的是，Biktarvy 在這方面目前還沒有足夠的資料，所以其姙娠安全性仍屬未知。

☞ 暴露「後」預防 (PEP)，除了黃金套餐 "TFV/FTC + DTG" 之外，EACS 認為 Biktarvy 也可以作為替代選項。
# 在這裡我也斗膽請各位夥伴們，可以分析一下自家醫院處方 PEP 給受性侵婦女時，處方內容是不是還是一天 7-8 粒的 multi-tablet regimen (MTR, such as TDF + 3TC + LPV/r)，這樣不但自費起來很貴，病人常常也會忘了怎麼吃，預防效果可能從而打了折扣，或許我們可以將這種 MTR PEP 換成 Biktarvy 或 Triumeq，達成方便（病人服藥方便、醫師開藥也方便）、安全有效、相對便宜的三個願望，一次滿足。

受暴者已是社會中的弱勢，在安全有效的前提下，給予更方便且體貼的治療方案，或許能夠避免發生另一個噩耗與遺憾。

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☞ 暴露「前」預防 (PrEP)，daily TAF/FTC 可作為 MSM 與 transgender women 的替代方案。

☞ 困難吞嚥：我國 2019/10 月公告的四種第一線 STR 中，EACS 認為只有 Triumeq 可以磨碎，其他如 Atripla, Odefsey, Biktarvy 都應整顆吞服，這點大家參考參考，嘿嘿XD

☞ 新增「老年HIV 老年患者應該避免的藥物 ＝ Top 10」
雖說 EACS 說這些藥物比較母湯，但是其實臨床上可能還是無法全然避開，那麼，就請謹慎監測副作用吧~

☞ 伺機性感染，重症 PJP 的部分，建議在標準治療之外，可加上 caspofungin 或其他 echinocandins 作為救援治療（ver 9.1 僅有提及 caspofungin）。
挖哈哈這個我之前分享過，研究團隊是我大台灣之光唷：http://bit.ly/2NLK7Mn

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