如果病人知道胰島素的歷史，還有人會怕打胰島素嗎？
　
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【胰島素 100 年回顧歷史】- 林瑞祥教授
　
1920 年 28 歲的骨科醫師 Frederic Grant Banting 在加拿大 Ontario 州 London 市開業。剛開業的 Banting 醫師病人少，開始在當地的 University of Western Ontario 醫學院的解剖學科和生理學科擔任兼職的助教。
　
十月為了準備有關胰臟的上課材料到圖書館，偶然注意到剛到的期刊 Surgery Gynecology and Obstetrics 內一篇由病理學家 Moses Barron 寫的研究報告：「特別參照胰臟結石症討論郎氏小島與糖尿病的關係」。Barron注意到胰管結石後，各種消化酵素滯留在胰臟內活化，破壞製造消化酵素的細胞，但是郎氏小島因與胰管沒有連結，沒有受影響。
　
Banting 讀完 Barron 的論文後推想過去三十年大家失敗的原因可能是抽取糖尿病有效物質時，被消化酵素破壞殆盡。當天半夜Banting醒來在小本子上疾書：「結紮狗的胰管，讓狗活到腺胞退化變性，只剩胰小島。然後嘗試抽取內分泌物質」。
　
接受同事的建議，Banting 回母校 Toronto 大學醫學院找生理學教授 John R.R. MacLeod。由於 Banting 沒有研究經驗，MacLeod 起初不看好 Banting 的研究計畫，但拗不過再三的請求，同意 1922 年暑假回故鄉蘇格蘭期間，讓 Banting 利用生理學研究室做實驗。
　
MacLeod 特別安排攻讀生化和生理學四年級的學生 Charles Best 協助 Banting 做實驗。1921 年 5 月中旬 Best 考完畢業考試後第二天立即開始做實驗。第一次結紮狗的胰管失敗，第二次成功。取出萎縮的胰臟，剪成碎片，在乳鉢內利用生理鹽水和海砂研磨。萃取液用紗布過濾後，靜脈注射事先切除胰臟的狗。血糖從 360 降到 320 mg/dl。再注射抽取液，血糖更降。成功了！
　
起先 Banting 及 Best 稱胰島素為 Isletin。後來 MacLeod 教授建議採用 1910 年 Jean de Meyer 起的名子 Insulin (拉丁文 Insula，島)。
1921 年 12 月底，Banting 和 Best 到 Connecticut 州 New Heaven 市參加美國生理學會年會，正式向外宣佈發現胰島素。
　
1922年一月，利用當時在 Toronto 大學生化學科擔任客座教授的 J. B. Collip 協助純化的胰島素，給即將陷入酮酸中毒的 14 歲男童 Leonard Thompson 注射，成功的救回一命。
　
Banting 和 Best 取得胰島素的專利，並把專利以一元賣給 Toronto 大學。後者組織胰島素委員會，統籌胰島素的品質管理，提供專利使用權給任何合法的藥廠。
　
1923 年醫學或生理學的 Novel 獎頒給 Banting 和 MacLeod。Banting 領獎後宣布，他領受的獎金的一半送給 Charles H. Best。不服輸的 MacLeod 馬上宣布將他領受的獎金的一半送給 J. B. Collip。
　
1922 年初夏禮來公司開始小規模生產胰島素。到了秋天禮來公司的化學工程師 George Walden 發現，在抽取純化過程裡利用蛋白質在等電點容易沉澱的原理，將抽取液的酸鹼值調整為胰島素的等電點(pH 5.4)，可讓胰島素的抽取量最大化。於是 1923 年開始大量生產胰島素，以 Iletin為名銷售。
　
Toronto 大學附設的藥廠 Connaught Laboratories 也在 Charles H. Best 的協助下生產胰島素，稱為 Insulin Toronto。這種原始的不加修飾的短效胰島素在美國通常稱為 regular insulin (正規的胰島素)，在英國稱為 soluble insulin (可溶性胰島素)。
　
1923 年 Richard Murlin 注意到，給高血糖的病人注射胰島素時，血糖先稍許上升，然後逐漸下降。當時的胰島素不夠純，他從胰島素抽取液中分離出使血糖上升的物質，並命名為升糖素。
　
1925 年胰島素委員會首次對胰島素的生物活性下定義：1 mg 胰島素具有 8 單位的生物活性。每一單位的生物活性則依據注射胰島素後血糖下降的幅度 (兔) 或血糖下降引發痙攣的程度 (鼷鼠, mouse) 決定。
　
1926 年 JJ Abel 成功地讓胰島素形成結晶，有助於往後提升胰島素的純化工作。近年胰島素的純度提升到 26-30 單位/mg。1967 年
Donald Steiner 發現先胰島素 (proinsulin) 時使用 Sephadex G50 分子篩色層分析法分開分子量大約 9000 的先胰島素和分子量大約 6000 的胰島素。1973 年 Novo 公司利用這個原理應用在胰島素的純化工作上，成功地推出「最純的單成分胰島素」。
　
若干年後 Nordisk Insulin Laboratorium 也生產單成分胰島素。在台大醫院試用 Nordisk 的單成分胰島素期間，我利用 polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE，聚丙烯醯胺膠體電泳) 證實 Nordisk 的胰島素確實是單成分，但同時當作對照樣品的 Novo Monocomponent Insulin (取自台大醫院藥房) 則出現少量的第二個成分。Novo 公司解釋單成分胰島素溶液放置幾個月後會自然形成胰島素胱胺 (insulin amide)。Novo 公司寄來剛生產的 Monocomponent 胰島素，果然在 PAGE 中只看到一條線。
　
初期生產的胰島素濃度只有每西西 5 單位，到了 1926 年世界各地可以買到每西西 10、20、40 單位的胰島素。1960 年筆者在 Boston 開始照顧病人時只有 U40 和 U80 胰島素兩種濃度。偶而有些病人誤用 U40 注射器注射 U80 胰島素，導致注射雙倍劑量的胰島素，發生低血糖反應。因此美國在 1972 年開始花兩年時間停用 U40 和 U80 胰島素，改用 U100 胰島素。使用植入性胰島素泵 (Implantable pump) 的病人和極端肥胖的病人需要用到 U500 胰島素。
　
早期只有正規胰島素 (RI)，濃度低 (U5)、純度不夠、針頭粗，注射部位又痛、又癢，加上作用時間頂多 8 小時，每天需要注射 3 到 4 次。記得 20 年前我還在台大醫院服務時，遇見一位德國籍的中年病人，每 8 小時皮下注射正規胰島素：早上六點鐘，下午兩點鐘，晚上十點鐘。
　
1920 年丹麥哥本哈根大學動物生理學的教授 August Krogh 獲得諾貝爾醫學或生理學獎。1922 年前往北美洲演講時，因為夫人 Marie Krogh 醫師患糖尿病，而且也照顧數位有糖尿病的病人，特別前往加拿大多倫多大學醫學院探訪 MacLeod 教授。Krogh 教授免費獲得在丹麥製造胰島素的專利和技術，回國後 Krogh 教授與 Hans Christian Hagedorn 醫師合作，1923年成立 Nordisk Insulinlaboratorium，開始製造胰島素。
　
Hagedorn 醫師在 1921 年獲得哥本哈根大學醫學博士學位。論文的標題是：人類血糖的控制。論文內描述他自己改良的簡易血糖測定方法。1923 年 Hagedorn 醫師雇用兩位兄弟，Thorvald Pedersen 藥師和 Harald Pedersen 工程師(金屬工匠)。由於 Thorvald Pedersen 與 Hagedorn 醫師意見不合，1924 年兩位兄弟離開，1925 年正式成立 Novo Terapeutisk Laboratorium製 作Insulin Novo。Harald Pedersen 製作皮下注射器 Novo Syringe，供注射I nsulin Novo。
　
1936 年 Hagedorn 發現讓鹼性胜肽 Protamine (魚精胜肽) 和酸性胰島素結合後，形成 Protamine Insulin (Insulin Leo Retard) 可延長胰島素的作用兩倍，但經過 Toronto 大學附設 Connaught Laboratory 的 Scott 和 Fisher 的建議，添加鋅，做成 Protamine Zinc Insulin (PZI) 後，作用時間延長到 36 小時。
　
病人在早餐前注射 PZI 後，血糖在中午後才開始下降。為了控制早上的血糖，需要在早餐前另外注射短效胰島素 (RI)。可是 RI 不能和 PZI 混合後注射，因為 PZI 中有多量魚精胜肽，會結合 RI，使之成為 PZI。Nordisk Insulinlaboratorium 繼續改良 PZI，減少魚精胜肽，用胰島素飽和 (中和) 魚精胜肽上與胰島素結合部位，1946 年產生 Neutral Protamine Hagedorn (NPH) 胰島素。
　
以豬或牛胰島素製成的 NPH 胰島素作用時間約有 24 小時，但後來用人胰島素做成的 NPH 胰島素的作用時間大約縮短三分之一。
　
NPH 胰島素的好處是可與 RI 混合使用。NPH 胰島素長期很受歡迎， 但畢竟含有人體內沒有的魚精胜肽，有極少數病人產生嚴重的過敏現象。所幸 Novo 公司的 Knud Hallas-Møller 利用 pH 4 的醋酸鹽緩衝液，讓胰島素和大量的鋅產生大結晶，皮下注射後慢慢釋放胰島素，使作用時間延長到 36 小時，稱為 Ultralente insulin (超緩胰島素)。
　
製作鋅胰島素結晶時，上澄液中有和鋅沒有形成結晶的胰島素的溶液，可做成作用時間比正規胰島素稍長的 Semilente insulin (半緩胰島素)。70% Ultralente Insulin 和 30% Semilente insulin 混合，形成 Lente Insulin (緩胰島素)，其作用時間與 NPH Insulin 相當。Lente 系列胰島素在1954年上市。
　
桑格 (Frederick Sanger) 在 1955 年將胰島素的胺基酸序列完整地定序出來，同時證明蛋白質具有明確構造。這項研究使他單獨獲得了 1958 年的諾貝爾化學獎。1950 年代後期到 1965 年左右，多人嘗試利用有機化學的方法試圖合成胰島素。1975 年時，桑格發展出一種稱為鏈終止法（chain termination method）的技術來測定 DNA 序列，這種方法也稱做「雙去氧終止法」（Dideoxy termination method）或是「桑格法」。這項研究後來成為人類基因組計畫等研究得以展開的關鍵之一，並使桑格於 1980 年再度獲得諾貝爾化學獎。
　
1978 年 Goeddel 等利用 plasmid 製造人胰島素基因片段，插入大腸桿菌基因，製造人胰島素。1982 年禮來公司開始出售 Humulin。單體 (monomeric) 胰島素溶液裝在甁中容易形成小纖維，只好加鋅及苯酚 (phenol)，讓胰島素圍繞鋅形成穩定的六合體 (hexamer)。
　
六合體胰島素注入皮下組職後，分解成雙合體及單體胰島素後進入微血管內。為了加速六合體的分解速度，出現 Lispro insulin, Insulin Aspart 及 Glulisine 等速效胰島素。為了改善 NPH 胰島素的高峰和作用時間過短的問題，出現 NovoSol Basal，Glargine，與 Insulin degludec (Tresiba®) 等長效胰島素。

川普任命阿查爾時，在推特吹噓阿查爾將是一位降低藥價的明星。

此話一出，馬上被人發現阿查爾在禮來公司（Eli Lilly）任職時，曾經主導哄抬胰島素藥價三倍之多……。

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也因阿查爾操控藥價，就被墨西哥政府以密謀利用操控藥價牟利的罪名罰款。

MIT科技評論：10/27

* 【達文西500年前設計的橋首獲仿真驗證：當時最長跨度，還具有抗震性】500 多年前，達文西曾設計過一座當時最長跨度、十倍於普遍橋長的橋梁，而且，其中間完全不用橋墩支撐。這在當時是超前於時代的設計，也因此只停留在設計圖上，沒有人從工程實用性角度對其驗證。

不久前，麻省理工學院的建築師和土木工程師，對這座紙上橋梁進行仿真驗證。他們確認這個 500 多年前的橋梁設計是一個古老的工程奇跡，它不僅能實現，而且還在五個世紀前就已經徹底改變了橋梁的設計思路。

這項研究結果已於近日在巴塞隆納舉行的國際薄殼與空間結構協會（IASS）的會議上發表，在 11 月 13 日 PBS 節目將播出的 NOVA （全球最好的科學紀錄片節目之一）那集中也會介紹這項研究。該研究最後由剛剛畢業的工學碩士 Karly Bast 與建築學、土木與環境工程學教授 John Ochsendorf，以及另一名本科生 Michelle Xie 共同完成。

* 【大反轉！曾宣告解盲失敗的阿茲海默病新藥起死回生，明年初申請上市】今年的3 月 21 日，被認為是令全球關注阿茲海默病研究的人們倍感痛心的一天。因為繼禮來、輝瑞、強生、羅氏、葛蘭素史克、默沙東等全球頂尖藥企阿茲海默病新藥研發紛紛受挫之後，美國頂尖生物技術公司百健（Biogen）和日本制藥公司衛材（Eisai）在這一天也宣佈，將停止兩項阿茲海默病第3 期臨床試驗。

消息影響Biogen 股價當天收跌 29.23%，創十四年來最大單日跌幅，市值抹去近 180 億美元，Eisai 在美上市的 ADR 也暴跌超 過35%。

近日事情迎來了 180 度大逆轉。

Biogen 和 Eisai 聯合宣佈，發現高劑量會產生效果，計劃在 2020 年初向 FDA 遞交阿茲海默病在研藥物 aducanumab 的生物制劑許可上市申請（BLA），並將繼續與歐洲、日本等地區的監管機構進行協商。

* 【舊金山OpenAI 公司發明的機器手自學 只經虛擬訓練，就能單手玩轉】OpenAI 的研究人員開發了一種新方法，可以將複雜的操作技能從模擬環境轉移到現實世界中。

一年多前，總部位於舊金山的人工智慧研究實驗室 OpenAI 宣佈，其訓練的一隻機器手能夠以驚人的靈巧程度操縱魔方。

這聽起來可能並不令人驚奇。但在人工智慧領域，它令人印象深刻，原因有二：首先這只手通過強化學習算法自學了如何擺弄魔方；其次，所有的訓練都是在模擬環境中進行的，但它成功地將其轉化為現實世界。從這兩個方面來說，這都是邁向更敏捷機器人的重要一步。

* 【麻省理工團隊訓練「透視」機器視覺，隔牆看清人體動作，不受黑暗影響】機器視覺有超人的識別人類面部、識別物體的能力。它還可以識別很多種不同的動作，儘管目前的識別能力還比不上人類。但它也有一定的局限，例如當人臉或物體部分被遮擋時，機器就沒有作用了；在光線嚴重不足的時候，它們也會「兩眼一抹黑」。

但是，電磁波卻不會因為遮擋或者光線問題而受限。不論是白天還是黑夜，無線電都充斥著我們的世界。它們很容易穿過牆壁，並透過人體傳播和反射。麻省理工學院CSAIL 研究人員根據這一特性已經開發出各種利用Wi-Fi無線信號來觀察門後情況的方法。但是這些無線電有一個缺陷，其分辨率非常低，圖像十分嘈雜，有各種干擾物的反射，此時可見光圖像和無線電圖像就可以成為一對最佳伴侶，完全可以用一方的優勢來克服另一方的缺點。

* 【革命性突破！3D列印最新研究今登Science，打印速度和體積獲數量級提升】一項可打讓 3D 列印真正變革製造業的突破誕生了。

美國西北大學（Northwestern University）研究團隊開發出一種極具未來性的新款 3D 列印技術，該列印技術機器比目前市場上現有的都要大許多，速度也快了很多——可以在幾個小時之內列印出成人大小的物體。研究人員應用了一種被稱為「HARP」（high-area rapid printing）技術，其原型設備有著高約 4 公尺的列印床。它能夠創造出破紀錄的產量，並且按需生產尺寸範圍更廣泛的產品。

在過去的 30 多年，3D 列印領域的絕大部分科學研究努力都是為了挑戰傳統技術的極限。追求列印更大尺寸，就要以犧牲速度、產量和分辨率為代價。但現在， HARP 技術要對過往的妥協說「不」，它一次可以列印單個、大尺寸的物件或者許多不同的小物件。

* 【日本最核心的AI研究機構之一正在做什麼？】隨著最新一期諾貝爾獎頒發，日本已經連續 19 年獲獎，將 19 枚獎牌收入囊中。毫無疑問，近幾十年以來，日本的科技發展一直處於世界前列，與之相應的在 AI 領域內日本取得的成就也不容小覷，儘管在亞洲國家中，中國的 AI 發展常被作為典型與歐美相比較，但這更多是國際競爭的因素。

日本的 AI 研究，由日本經濟產業省旗下的產業技術綜合研究所在 2015 年 5 月新設立的人工智慧研究中心——AIRC（Artificial Intelligence Research Center）領導。

ARIC 希望成為日本和世界的人工智慧研究中心之一，目前擁有 600 名員工，這個機構是日本 AI 發展方向的窗口，聚集了日本一批最頂尖的人工智慧專家，其中就包括辻井潤一。

* 【NASA發佈全新登月太空服：取消拉鍊！增加可替換模塊，避免「摔倒」】如果一切順利，當 2024 年，第一位人類女性登上月球時，她將穿著新一代的太空衣——可以讓太空人增強機動性，靈活地在月球表面進行探索任務。

美國國家太空總署（NASA）於華盛頓總部召開記者會，正式公佈將用於新一輪登月計劃的月球太空服原型。

新一代的太空服在外觀上看與此前的太空服並沒有太大的區別。但 NASA 表示，未來進行的登月任務將不同於著名的阿波羅計劃，未來阿特彌斯（Artemis）登月任務將會更加複雜。太空人需要新的服務設計。

* 【糖尿病告別打針！胰島素口服膠囊來了，麻省理工學院團隊新技術】胰島素注射可能是大多數糖尿病患者的噩夢，輕則每天注射一次，重則每天注射三次，許多患者的肚皮滿目瘡痍。

「既然打針這麼痛苦，能不能口服胰島素藥物呢？」 遺憾的是，由於胰島素屬於蛋白類藥物，一經口服後，就會在胃腸道內被消化酶分解吸收，無法達到降血糖的作用。既往研究者設計了滲透增強劑、納米顆粒膠囊和黏液粘附補丁等增強這類生物大分子的吸收，然而，它們的藥代動力學和生物利用度仍比不上注射給藥。

值得期待的是近日麻省理工學院的研究人員成功設計出了一種新型口服藥物膠囊，稱為腔內展開微針注射器（LUMI），它含有裝載胰島素或其他蛋白類藥物的微針，將其口服到達小腸，膠囊在腸內溶解後，載藥微針就會被快速插入小腸組織中，釋放藥物以進入血液。