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#太赫茲 技術也做得到喔！

太赫茲 (Terahertz) 是指電磁波的一組特定波段，頻率範圍介在 0.1 THz～10 THz。在這個波段的電磁波，可以在「不破壞檢測物」的前提之下，做到 #辨識化學分子 與 #透視 ！ 因此它很適合應用於半導體廠與藥廠的品管檢測。

咦，那太赫茲技術怎麼還沒問世呢？

#太赫茲還可以應用在6G無線通訊
#我都還沒換5G怎麼6G已經在發展了…

＊本文轉載自 科技大觀園

延伸閱讀：
1902年諾貝爾物理獎：你是電、你是光，你們解開電磁的神話—《物理雙月刊》
https://pansci.asia/archives/112016
百萬人被唬爛了！？電磁波尚未被證實對人體致癌
https://pansci.asia/archives/100073
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【mRNA疫苗臨床試驗95％有效! mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎？】：發表在新英格蘭醫學期刊（NEJM）上的兩篇論文提到【註1】，兩個mRNA疫苗臨床研究分別收案3萬多人與4萬多人，在打完疫苗之後的兩個月追蹤當中，施打疫苗讓COVID-19感染率減少了95%！【註3】
　　
在本文開始前，在此先簡述說明一下「分子生物學的中心法則」，建立對DNA、RNA、mRNA的基礎認識。
　　
■分子生物學的中心法則 (central dogma)(圖1)
用最簡單最直接的方式來描述的話，生物體的遺傳訊息是儲存在細胞核的DNA中，每次細胞分裂時，DNA可以複製自己 (replication)，因而確保每一代的細胞都帶有同樣數量的DNA。
　　
而當細胞需要表現某個基因時，會將DNA的訊息轉錄 (transcribe) 到RNA上頭，再由RNA轉譯 (translate) 到蛋白質，而由蛋白質執行身體所需要的功能。這也就是所謂的分子生物學的中心法則 (central dogma)。
　　
對於最終會製造成蛋白質的基因來說，RNA是扮演了中繼的角色，也就是說遺傳訊息本來儲存在 DNA 上頭，然後經過信使 RNA (messenger RNA, mRNA) 的接棒，最後在把這個訊息傳下去，製造出蛋白質。【註4】
　　
■冠狀病毒的基因組由RNA構成
RNA不如DNA穩定，複製過程容易出錯，因此一般RNA病毒的基因組都不大。但冠狀病毒鶴立雞群，基因組幾乎是其他RNA病毒的三倍長，是所有RNA病毒中最大、最複雜的種類。
　　
冠狀病毒還能以重組RNA的方式，相當頻繁地產生變異，但是基因組中位在最前端的RNA序列相對穩定，因為其中有掌控病毒蛋白酶與RNA聚合酶的基因，一旦發生變異，冠狀病毒很可能無法繼續繁衍。
　　
目前抗病毒藥物的研發策略之一，正是設法抑制病毒RNA複製酶（RdRp）。而最前端的RNA序列也是現階段以反轉錄聚合酶連鎖反應（RT-PCR）檢驗新冠病毒時鎖定的目標。中央研究院院士賴明詔表示，不同病毒的核酸序列當中還是有各自的獨特變異，正好用來區分是哪一種冠狀病毒。【註5】
　　
■SARS-CoV-2是具有3萬個鹼基的RNA病毒
中國科學院的《國家科學評論》（National Science Review）期刊【註2】，2020年3月發表《關於SARS-CoV-2的起源和持續進化》論文指出，現已發生149個突變點，並演化出L、S亞型。
　　
病毒會變異的原因可略分成兩種：
▶一是「自然演變」
冠狀病毒是RNA病毒，複製精準度不如DNA病毒精準度高，只要出現複製誤差，就是變異。
▶二是「演化壓力」
當病毒遇到抗體攻擊，就會想辦法朝有抗藥性的方向演變，找出生存之道。【註6】
　　
■mRNA 疫苗是一種新型預防傳染病的疫苗
近期，美國莫德納生物技術公司（Moderna）與輝瑞公司（Pfizer），皆相繼宣布其COVID-19 mRNA疫苗的研究成果。
　　
莫德納公司在2020年11月30日宣布他們的mRNA-1273疫苗在三期臨床試驗達到94.1％（p<0.0001）的超高保護力，受試者中約四成為高風險族群（患糖尿病或心臟病等），7000人為高齡族群（65歲以上），另也包含拉丁裔與非裔族群（報告中未提到亞洲裔）。
　　
傳統大藥廠輝瑞公司，亦在美國時間11月18日發佈令人振奮的新聞稿：他們的RNA疫苗（BNT162b2）三期臨床試驗已達設定終點，保護力高達95％（p<0.0001）。該試驗包含了4萬名受試者，其中約有四成受試者為中高齡族群（56～85歲），而亞洲裔受試者約占5％。
　　
■mRNA疫苗為什麼可以對抗病毒？
為什麼mRNA疫苗會有用？就讓我們先從疫苗的原理「讓白血球以為有外來入侵者談起」。
　　
在過往，疫苗策略大致上可分為兩種：
● 將病毒的屍體直接送入人體，如最早的天花疫苗（牛痘，cowpox）、小兒麻痺疫苗（沙克疫苗，polio vaccines）、肺結核疫苗（卡介苗，Bacillus Calmette-Guérin, BCG）以及流感疫苗等。
　
✎補正
卡介苗 BCG(Bacillus Calmette-Guerin vaccine) ：卡介苗是一種牛的分枝桿菌所製成的活性疫苗，經減毒後注入人體，可產生對結核病的抵抗力，一般對初期症候的預防效果約85％，主要可避免造成結核性腦膜炎等嚴重併發症。
　
▶以流感疫苗為例，科學家通常先讓病毒在雞胚胎大量繁殖後，再將其殺死，也有部分藥廠會再去除病毒屍體上的外套膜（envelope），進一步降低疫苗對人體可能產生的副作用後，再製成疫苗。
　　
● 將病毒的蛋白質面具，裝在另一隻無害的病毒上再送入人體，如伊波拉病毒（Ebola virus disease, EVD）疫苗等。
▶以伊波拉病毒疫苗為例，科學家會剪下伊波拉病毒特定的醣蛋白（glycoproteins）基因，置換入砲彈病毒（Rhabdoviridae）的基因組中，使砲彈病毒長出伊波拉病毒的醣蛋白面具。
　　
上述例子都是將致命病毒的部分殘肢送入人體，當病毒被樹突細胞（dendritic cells）或巨噬細胞（macrophages）等抗原呈現細胞（antigen-presenting cell, APC）吃掉後，再由細胞將病毒殘肢吐出給其他白血球，進而活化整個免疫系統，然而，mRNA疫苗採取了更奇詭的路數 - 「讓人體細胞自己生產病毒殘肢！」
　　
■mRNA 疫苗設計原理(圖2)
將人工設計好可轉譯出病毒蛋白質片段的mRNA，包裹於奈米脂質顆粒中，送入淋巴結組織內，奈米脂質顆粒會在細胞中釋出RNA，使人體細胞能自行產出病毒蛋白質片段，呈現給其他白血球，活化整個免疫系統。
　　
■mRNA疫苗設計流程(圖3)
1「科學家獲得病毒的全基因序列」
因社群媒體的發達、公衛專家、病毒研究者以及期刊編輯的努力，這次的COVID-19病毒序列很快的被發表；中國北京疾病管制局的研究團隊，挑選了九位患者，其中有八位，都有前往華南海鮮市場的病史，並從這些患者採取了呼吸道分泌物的檢體，運用次世代定序 (NGS，Next Generation Sequencing) 的方式，拼湊出新型冠狀病毒全部與部分的基因序列。並陸續將這些序列資料，提供給全世界的病毒研究者交互確認，修正序列的錯誤。
　　
2「解析病毒基因群裡所有的功能，選定目標蛋白質(Covid-19病毒棘蛋白質)」
以冠狀病毒為例，通常會選病毒表面的棘狀蛋白（spike protein）。因為棘蛋白分布於病毒表面，可作為白血球的辨識目標，同時病毒需透過棘蛋白和人體細胞受體（receptor）結合，進而撬開人體細胞，因此以病毒繁殖的策略而言，此處的蛋白質結構較穩定。
　　
3「製造要送入人體的mRNA，挑選出會製造棘蛋白的mRNA進行修飾」
挑選會轉譯（translation）出目標蛋白質的mRNA，並進行各項修飾，以提高該人工mRNA在細胞裡被轉譯成蛋白質的效率。如：輝瑞的mRNA疫苗（BNT162b1）選用甲基化（methylation）後的偽尿嘧啶（1-methyl-pseudouridine）取代mRNA裡的原始尿嘧啶（uracil, U），有助於提升mRNA的穩定性，並提高mRNA被轉譯成病毒棘蛋白的效率。
　　
4「將人工mRNA裹入特殊載體，將mRNA包裹入特殊載體顆粒中」
因為mRNA相當脆弱且容易被分解，因此需要對載體進行包裹和保護。然而，有了載體後，接踵而來的問題是「該怎麼送到正確的位置（淋巴結）？」。而輝瑞和莫德納不約而同地都選用了奈米脂質顆粒（lipid nanoparticles）包裹mRNA載體，奈米脂質顆粒通常由帶電荷的脂質（lipid）、膽固醇（cholesterol）或聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）修飾過的脂質等組成，可以保護RNA，並將mRNA送到抗原呈現細胞豐富的淋巴結組織。
　　
5「包覆mRNA的奈米脂質顆粒，注射在肌肉組織」
使其能循環到淋巴結，被淋巴結中的細胞吃掉。奈米脂質顆粒釋放出mRNA，使細胞產出病毒蛋白質片段，進而呈現給其他白血球並活化整個免疫系統。【註7】
　　
mRNA可將特定蛋白質的製造指示送至細胞核糖體（ribosomes）進行生產。mRNA 疫苗會將能製造新冠病毒棘狀蛋白的 mRNA 送至人體內，並不斷製造棘狀蛋白，藉此驅動免疫系統攻擊與記憶此類病毒蛋白，增加人體對新冠病毒的免疫力，最終 mRNA 將被細胞捨棄。
　　
值得注意的是，由於 mRNA 疫苗並無攜帶所有能製造新冠病毒的核酸（nucleic acid），且不會進入人體細胞核，所以施打疫苗無法使人感染新冠病毒。
　　
Pfizer、BioNTech 研發的 BNT162b2 是美國第 1 個取得 EUA 的 mRNA 疫苗，施打對象除成年人，還包含 16 歲以上非成年人。且相比 Moderna 製造的 mRNA-1273 疫苗，患者施打第 2 劑 BNT162b2 的副作用較輕微。
　　
Moderna 也不遑多讓，mRNA-1273 於 2020 年 12 月中取得 EUA，且具備在 -20°C 儲存超過 30 天的優勢。在臨床試驗中，使用 mRNA-1273 的 196 位受試者皆無演變成重度 COVID-19，相較安慰劑組中卻有 30 人最終被標為重度 COVID-19 患者。【註8】
　　
為了觸發免疫反應，許多疫苗會將一種減弱或滅活的細菌注入我們體內。mRNA疫苗並非如此。相反，該疫苗教會我們的細胞如何製造出一種蛋白質，甚至一種蛋白質片段，從而觸發我們體內的免疫反應。如果真正的病毒進入我們的身體，這種產生抗體的免疫反應可以保護我們免受感染。【註9】
　　
【Reference】
▶DNA的英文全名是Deoxyribonucleic acid，中文翻譯為【去氧核糖核酸】
▶RNA 的英文全名是 Ribonucleic acid，中文翻譯為【核糖核酸】。
　　
1.來源
➤➤資料
∎【註1】
Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 30:NEJMoa2035389. doi: 10.1056/NEJMoa2035389. Epub ahead of print. PMID: 33378609; PMCID: PMC7787219.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389
　　
Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33301246; PMCID: PMC7745181.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577
　　
∎【註2】
Xiaoman Wei, Xiang Li, Jie Cui, Evolutionary perspectives on novel coronaviruses identified in pneumonia cases in China, National Science Review, Volume 7, Issue 2, February 2020, Pages 239–242, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa009
　　
∎【註3】
▶蘇一峰 醫師：https://www.facebook.com/bsbipoke
▶中時新聞網 「mRNA疫苗臨床試驗95％有效 醫：哪國搶到就能結束比賽」：
https://www.chinatimes.com/realtimenews/20210104004141-260405?chdtv
　　
∎【註4】
( 台大醫院 National Taiwan University Hospital-基因分子診斷實驗室)「DNA、RNA 以及蛋白質」：https://www.ntuh.gov.tw/gene-lab-mollab/Fpage.action?muid=4034&fid=3852
　　
∎【註5】
《科學人》粉絲團 - 「新冠病毒知多少？」：https://sa.ylib.com/MagArticle.aspx?id=4665
　　
∎【註6】
(報導者 The Reporter)【肺炎疫情關鍵問答】科學解惑 - 10個「為什麼」，看懂COVID-19病毒特性與防疫策略：https://www.twreporter.org/a/covid-19-ten-facts-ver-2
　　
∎【註7】
科學月刊 Science Monthly - 「讓免疫系統再次偉大！mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎？」：https://www.scimonth.com.tw/tw/article/show.aspx?num=4823&page=1
　　
∎【註8】
GeneOnline 基因線上 「4 大 COVID-19 疫苗大解密！」 ：https://geneonline.news/index.php/2021/01/04/4-covid-vaccine/
　　
∎【註9】
(CDC)了解mRNA COVID-19疫苗
https://chinese.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/mrna.html
　　
➤➤照片
∎【註4】：
圖1、分子生物學中心法則
　　
∎【註7】：
圖2：mRNA 疫苗設計原理
圖3：mRNA 疫苗設計流程圖
　　
　　
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衛生福利部 / 疾病管制署 - 1922防疫達人 / 財團法人國家衛生研究院 / 國家衛生研究院-論壇

【疫苗接種】就是利用免疫系統的運作原理，使注入接受者體內的物質類似或等同於異物，而引發相似的生理功能，以便於日後較具毒力的相似物質侵入體內時，能夠回憶起類似的狀況，加快對付病原的反應。
　　
「免疫學」的研究正是協助人類對抗傳染性疾病的有力武器。世界上第 1 支疫苗是金納（Edward Jenner）博士在 1796 年發明的，而現代疫苗的技術，則是等到 1879 年巴斯德（Louis Pasteur）發現了減毒疫苗的原理才建立的。
　　
因為免疫反應是人類能有效控制各種傳染性疾病的最根本基礎，對於像愛滋病、肺結核、肝炎之類的傳染病，只有更進一步了解免疫系統，才能發展出更有效力的免疫療法或疫苗，以達到預防或治療的效果。
　　
此外，想發展有效用的疫苗，惟有從基礎免疫學研究來探究人體各類的免疫機制，以進一步了解傳染病原的致病機轉，才能提升疫苗的效用。
　　
現今，生長在臺灣的人們從出生到長大，都需要接種十多種疫苗，你知道疫苗的由來嗎？接種疫苗的目的為何？施打疫苗的種類有哪些？每支疫苗有何不同？疫苗的未來如何？(資料來源：【註1】)
　　
■疫苗的作用是如何被發現的？
在疫苗尚未存在的時代，是一個比現在危險得多的世界。如今完全能夠避免的疾病，在當時每年會奪走數以百萬計的生命。
　　
在公元10世紀，中國人首先發現了疫苗的早期形式：通過讓健康的人接觸某種疾病結痂後的皮膚組織來建立免疫力。
　　
八個世紀後，英國醫生愛德華·詹納（Edward Jenner）注意到，擠奶工們可能會患上輕度的牛痘，但卻很少進一步染上致命的天花。
　　
1796年，詹納在八歲的兒童詹姆斯·菲普斯（James Phipps）身上進行了一個實驗。這名醫生將牛痘傷口中的膿注入這名男孩體內，他很快就出現了症狀。
　　
菲普斯一康復，詹納就將天花注入他的體內，但是他卻沒有患病。牛痘令他對天花免疫。1798年，實驗的結果公之於世，“疫苗”這個詞第一次出現英文的“vaccine”的詞源正是來自於拉丁文的“vacca”（母牛）。(資料來源：【註2】)
　　
■現代疫苗的技術
則是等到 1879 年巴斯德（Louis Pasteur）發現了減毒疫苗的原理才建立的。他先從患者身上取出病毒母株，把它的毒性減弱後進行繁殖，再製作成疫苗注入人體內，使人體產生抗體。因病毒毒性已減弱，所以不會造成疾病。這種減毒疫苗的原理廣泛應用在卡介苗、水痘疫苗、德國麻疹疫苗、腮腺炎疫苗等。
　　
巴斯德發明的傳統減毒疫苗、死毒疫苗等技術，至今仍是製造疫苗的標準技術，也開啟了微生物學及免疫學研究的大門。
　　
■人體為何要接種疫苗？
疫苗接種的主要目的是使身體能夠製造自然的物質，用以提升生物體對病原的辨認和防禦功能，有時類似的病原體會引起同一類病原的免疫反應，因此原則上一種疫苗是針對一種疾病，或相似度極高的病原體，以牛痘預防天花就是一個很好的例子。此外，在 20 世紀末，免疫學家發現疫苗也可能具有治療功能，並發展出相關的理論和應用。
　　
▶｢預防」
疫苗接種多數是一種可以激起個體自然防禦機制的醫療行為，以預防未來可能得到的疾病，這種疫苗接種特稱為「預防接種」。白喉、破傷風、百日咳、小兒麻痺、Ｂ型流感嗜血桿菌、Ｂ型肝炎、麻疹、德國麻疹、腮腺炎等的疫苗，都是目前常見的種類。
　　
疫苗不僅可以使接種者罹患該疾病的發病率下降，當一種疫苗所對付的疾病僅感染單一物種時，便有可能消滅病原，例如：天花疫苗。
　　
▶「治療」
疫苗也可以用來做積極的免疫治療，這種技術刺激免疫系統大量生產抗體，或是以外來的相應抗體，共同對付已經感染的患者體內存有的病原。
　　
例如：B 型肝炎病毒 (Hepatitis B virus,HBV) 治療型疫苗
預防型疫苗的功效是讓尚未被感染的健康人體產生具保護效果的抗體，相較之下治療型疫苗研發難度較高，因為多數帶原者都是在胎兒或幼童時期接觸到 HBV 的感染，在免疫系統尚未成熟的階段體內就已存在 HBV 抗原，所以免疫系統容易將HBV 抗原也視為自身的抗原而產生耐受性，不易引起針對 HBV 抗原進行攻擊的反應。因此為了突破在帶原者體內已形成的耐受性，治療型疫苗的設計則以佐劑或利用其他方式加強HBV 抗原的免疫源性(資料來源：【註3】)。
　　
■疫苗是毒素改造而來？
▶傳統疫苗
可分成「去活性疫苗」、「活體減毒疫苗」及「類毒素疫苗」 3 大類。
　　
➜「去活性疫苗」：
是透過熱或化學藥劑，把致病微生物結構破壞或把它殺死所形成的，但因部分結構仍完整，可誘起免疫反應達到免疫治療的目的，如流感、霍亂、腺鼠疫、Ａ型肝炎等的疫苗。但這類致病微生物毒性較低、時效短，無法引起免疫系統完整的反應，有時必須追加施打。
　　
➜「活體減毒疫苗」：
是利用培養技術製造出的減低毒性活體微生物的品種。由於免疫反應主要偵測的是病菌本身外部的構造，因此減去毒性物質或微生物代謝產物仍可有效產生施打疫苗者的免疫力，例如黃熱病、麻疹、腮腺炎等疫苗。
　　
➜「類毒素疫苗」：
此外，某些微生物本身無害，但其產生、釋放的毒素是疾病的根源，科學家便把這類毒素改造或破壞以形成類毒素疫苗。這類疫苗具免疫反應所需的基本誘發功能，卻不傷害接種者，例如破傷風和白喉疫苗。
　　
▶基因疫苗
針對目標細胞，藉由改造過的病毒或細菌感染，以插入基因或調節基因表現的手法，引起免疫系統的活化。若這些細胞因此在表面呈現異於接種者本身的物質，將會被免疫系統辨識而受到攻擊。目前研究發現，基因疫苗可以引發高效價的抗體反應，同時伴隨細胞性免疫反應，包括輔助Ｔ細胞和殺手Ｔ細胞。在人體內殺手Ｔ細胞利用其細胞表面受器，專司負責發現並清除受病毒感染的細胞，同時對癌細胞的治療也有顯著的效果。
　　
因此如何引發具專一性的殺手Ｔ細胞，一直是預防和治療性癌症疫苗研發的重點。而用傳統的死毒疫苗或重組蛋白疫苗免疫，通常無法獲得有效的殺手Ｔ細胞反應。
(資料來源：【註1】)
　　
■疫苗給人類的貢獻
在過去一個世紀，疫苗幫助全世界大幅度減少了很多疾病的傷害性。在麻疹的第一株疫苗於1960年代問世之前，每年約有260萬人死於這種疾病。根據世界衛生組織數據，麻疹疫苗令2000年至2017年間的麻疹致死人數減少了80%。(資料來源：【註2】)
　　
傳染性疾病一直都是人類最大的死因，每年有 1,700 萬人死於傳染性疾病。在傳染性疾病的預防上，疫苗的使用比任何其他醫學方法對人類健康的貢獻都要大。 (資料來源：【註1】)
　　
　　
【Reference】
國衛院論壇2019年度議題「預防接種服務財務解決對策」簡介
➤➤議題召集人：李秉穎醫師（國立臺灣大學醫學院附設院兒童醫院）、張峰義教授（國防醫學院）
➤➤接種疫苗的重要性在於疾病的預防，我國疫苗財源主要來自菸捐，未有獨立疫苗基金，且新疫苗單價相較以往貴好幾倍，如何提升民眾正確的預防健康觀念，進而扶植國內疫苗的研製是迫切的課題。
　　
會中討論時衛生福利部何啟功次長詢問到是否可能提議WHO流感疫苗選株時將亞洲或東亞地區納入特別考量？召集人李秉穎醫師說明，因為近年對於中國防疫的層面提升，目前WHO已將中國與亞洲的流感流行株列入選株的考量之一。
　　
台灣已有能力可以製造流感疫苗，惟流感病毒株數量龐大且病毒會因時因地因人出現變異，若要自製須於選株時即相當嚴謹，才能精簡疫苗研發經費。
https://forum.nhri.edu.tw/projects/forum-projects/108-pp-5/
　　
1.來源
➤➤資料
∎【註1】
科技大觀園 「消滅疾病，疫苗的發明與免疫反應」
https://bit.ly/2SSGxD7
　　
∎【註2】
BBC News「疫苗如何發揮作用：為什麼仍有人質疑它？」
https://bbc.in/2ImcwtF
　　
∎【註3】
免疫療法：治癒慢性B型肝炎的新契機 廖浤鈞 ; 劉士任 感染控制雜誌 29:4 2019.08[民108.08] 頁200-208
(財團法人國家衛生研究院-感染症與疫苗研究所：廖浤鈞、劉士任)
(https://bit.ly/3oOeROF)
　　
➤➤照片
∎【註2】
　　
2. 【國衛院論壇出版品 免費閱覽】
▶國家衛生研究院論壇出版品-電子書(PDF)-線上閱覽:
https://forum.nhri.org.tw/publications/
　　
3. 【國衛院論壇學術活動】
➤https://forum.nhri.org.tw/events/
　　
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衛生福利部 / 疾病管制署 - 1922防疫達人 / 財團法人國家衛生研究院 / 國家衛生研究院-論壇