如果病人知道胰島素的歷史，還有人會怕打胰島素嗎？
　
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【胰島素 100 年回顧歷史】- 林瑞祥教授
　
1920 年 28 歲的骨科醫師 Frederic Grant Banting 在加拿大 Ontario 州 London 市開業。剛開業的 Banting 醫師病人少，開始在當地的 University of Western Ontario 醫學院的解剖學科和生理學科擔任兼職的助教。
　
十月為了準備有關胰臟的上課材料到圖書館，偶然注意到剛到的期刊 Surgery Gynecology and Obstetrics 內一篇由病理學家 Moses Barron 寫的研究報告：「特別參照胰臟結石症討論郎氏小島與糖尿病的關係」。Barron注意到胰管結石後，各種消化酵素滯留在胰臟內活化，破壞製造消化酵素的細胞，但是郎氏小島因與胰管沒有連結，沒有受影響。
　
Banting 讀完 Barron 的論文後推想過去三十年大家失敗的原因可能是抽取糖尿病有效物質時，被消化酵素破壞殆盡。當天半夜Banting醒來在小本子上疾書：「結紮狗的胰管，讓狗活到腺胞退化變性，只剩胰小島。然後嘗試抽取內分泌物質」。
　
接受同事的建議，Banting 回母校 Toronto 大學醫學院找生理學教授 John R.R. MacLeod。由於 Banting 沒有研究經驗，MacLeod 起初不看好 Banting 的研究計畫，但拗不過再三的請求，同意 1922 年暑假回故鄉蘇格蘭期間，讓 Banting 利用生理學研究室做實驗。
　
MacLeod 特別安排攻讀生化和生理學四年級的學生 Charles Best 協助 Banting 做實驗。1921 年 5 月中旬 Best 考完畢業考試後第二天立即開始做實驗。第一次結紮狗的胰管失敗，第二次成功。取出萎縮的胰臟，剪成碎片，在乳鉢內利用生理鹽水和海砂研磨。萃取液用紗布過濾後，靜脈注射事先切除胰臟的狗。血糖從 360 降到 320 mg/dl。再注射抽取液，血糖更降。成功了！
　
起先 Banting 及 Best 稱胰島素為 Isletin。後來 MacLeod 教授建議採用 1910 年 Jean de Meyer 起的名子 Insulin (拉丁文 Insula，島)。
1921 年 12 月底，Banting 和 Best 到 Connecticut 州 New Heaven 市參加美國生理學會年會，正式向外宣佈發現胰島素。
　
1922年一月，利用當時在 Toronto 大學生化學科擔任客座教授的 J. B. Collip 協助純化的胰島素，給即將陷入酮酸中毒的 14 歲男童 Leonard Thompson 注射，成功的救回一命。
　
Banting 和 Best 取得胰島素的專利，並把專利以一元賣給 Toronto 大學。後者組織胰島素委員會，統籌胰島素的品質管理，提供專利使用權給任何合法的藥廠。
　
1923 年醫學或生理學的 Novel 獎頒給 Banting 和 MacLeod。Banting 領獎後宣布，他領受的獎金的一半送給 Charles H. Best。不服輸的 MacLeod 馬上宣布將他領受的獎金的一半送給 J. B. Collip。
　
1922 年初夏禮來公司開始小規模生產胰島素。到了秋天禮來公司的化學工程師 George Walden 發現，在抽取純化過程裡利用蛋白質在等電點容易沉澱的原理，將抽取液的酸鹼值調整為胰島素的等電點(pH 5.4)，可讓胰島素的抽取量最大化。於是 1923 年開始大量生產胰島素，以 Iletin為名銷售。
　
Toronto 大學附設的藥廠 Connaught Laboratories 也在 Charles H. Best 的協助下生產胰島素，稱為 Insulin Toronto。這種原始的不加修飾的短效胰島素在美國通常稱為 regular insulin (正規的胰島素)，在英國稱為 soluble insulin (可溶性胰島素)。
　
1923 年 Richard Murlin 注意到，給高血糖的病人注射胰島素時，血糖先稍許上升，然後逐漸下降。當時的胰島素不夠純，他從胰島素抽取液中分離出使血糖上升的物質，並命名為升糖素。
　
1925 年胰島素委員會首次對胰島素的生物活性下定義：1 mg 胰島素具有 8 單位的生物活性。每一單位的生物活性則依據注射胰島素後血糖下降的幅度 (兔) 或血糖下降引發痙攣的程度 (鼷鼠, mouse) 決定。
　
1926 年 JJ Abel 成功地讓胰島素形成結晶，有助於往後提升胰島素的純化工作。近年胰島素的純度提升到 26-30 單位/mg。1967 年
Donald Steiner 發現先胰島素 (proinsulin) 時使用 Sephadex G50 分子篩色層分析法分開分子量大約 9000 的先胰島素和分子量大約 6000 的胰島素。1973 年 Novo 公司利用這個原理應用在胰島素的純化工作上，成功地推出「最純的單成分胰島素」。
　
若干年後 Nordisk Insulin Laboratorium 也生產單成分胰島素。在台大醫院試用 Nordisk 的單成分胰島素期間，我利用 polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE，聚丙烯醯胺膠體電泳) 證實 Nordisk 的胰島素確實是單成分，但同時當作對照樣品的 Novo Monocomponent Insulin (取自台大醫院藥房) 則出現少量的第二個成分。Novo 公司解釋單成分胰島素溶液放置幾個月後會自然形成胰島素胱胺 (insulin amide)。Novo 公司寄來剛生產的 Monocomponent 胰島素，果然在 PAGE 中只看到一條線。
　
初期生產的胰島素濃度只有每西西 5 單位，到了 1926 年世界各地可以買到每西西 10、20、40 單位的胰島素。1960 年筆者在 Boston 開始照顧病人時只有 U40 和 U80 胰島素兩種濃度。偶而有些病人誤用 U40 注射器注射 U80 胰島素，導致注射雙倍劑量的胰島素，發生低血糖反應。因此美國在 1972 年開始花兩年時間停用 U40 和 U80 胰島素，改用 U100 胰島素。使用植入性胰島素泵 (Implantable pump) 的病人和極端肥胖的病人需要用到 U500 胰島素。
　
早期只有正規胰島素 (RI)，濃度低 (U5)、純度不夠、針頭粗，注射部位又痛、又癢，加上作用時間頂多 8 小時，每天需要注射 3 到 4 次。記得 20 年前我還在台大醫院服務時，遇見一位德國籍的中年病人，每 8 小時皮下注射正規胰島素：早上六點鐘，下午兩點鐘，晚上十點鐘。
　
1920 年丹麥哥本哈根大學動物生理學的教授 August Krogh 獲得諾貝爾醫學或生理學獎。1922 年前往北美洲演講時，因為夫人 Marie Krogh 醫師患糖尿病，而且也照顧數位有糖尿病的病人，特別前往加拿大多倫多大學醫學院探訪 MacLeod 教授。Krogh 教授免費獲得在丹麥製造胰島素的專利和技術，回國後 Krogh 教授與 Hans Christian Hagedorn 醫師合作，1923年成立 Nordisk Insulinlaboratorium，開始製造胰島素。
　
Hagedorn 醫師在 1921 年獲得哥本哈根大學醫學博士學位。論文的標題是：人類血糖的控制。論文內描述他自己改良的簡易血糖測定方法。1923 年 Hagedorn 醫師雇用兩位兄弟，Thorvald Pedersen 藥師和 Harald Pedersen 工程師(金屬工匠)。由於 Thorvald Pedersen 與 Hagedorn 醫師意見不合，1924 年兩位兄弟離開，1925 年正式成立 Novo Terapeutisk Laboratorium製 作Insulin Novo。Harald Pedersen 製作皮下注射器 Novo Syringe，供注射I nsulin Novo。
　
1936 年 Hagedorn 發現讓鹼性胜肽 Protamine (魚精胜肽) 和酸性胰島素結合後，形成 Protamine Insulin (Insulin Leo Retard) 可延長胰島素的作用兩倍，但經過 Toronto 大學附設 Connaught Laboratory 的 Scott 和 Fisher 的建議，添加鋅，做成 Protamine Zinc Insulin (PZI) 後，作用時間延長到 36 小時。
　
病人在早餐前注射 PZI 後，血糖在中午後才開始下降。為了控制早上的血糖，需要在早餐前另外注射短效胰島素 (RI)。可是 RI 不能和 PZI 混合後注射，因為 PZI 中有多量魚精胜肽，會結合 RI，使之成為 PZI。Nordisk Insulinlaboratorium 繼續改良 PZI，減少魚精胜肽，用胰島素飽和 (中和) 魚精胜肽上與胰島素結合部位，1946 年產生 Neutral Protamine Hagedorn (NPH) 胰島素。
　
以豬或牛胰島素製成的 NPH 胰島素作用時間約有 24 小時，但後來用人胰島素做成的 NPH 胰島素的作用時間大約縮短三分之一。
　
NPH 胰島素的好處是可與 RI 混合使用。NPH 胰島素長期很受歡迎， 但畢竟含有人體內沒有的魚精胜肽，有極少數病人產生嚴重的過敏現象。所幸 Novo 公司的 Knud Hallas-Møller 利用 pH 4 的醋酸鹽緩衝液，讓胰島素和大量的鋅產生大結晶，皮下注射後慢慢釋放胰島素，使作用時間延長到 36 小時，稱為 Ultralente insulin (超緩胰島素)。
　
製作鋅胰島素結晶時，上澄液中有和鋅沒有形成結晶的胰島素的溶液，可做成作用時間比正規胰島素稍長的 Semilente insulin (半緩胰島素)。70% Ultralente Insulin 和 30% Semilente insulin 混合，形成 Lente Insulin (緩胰島素)，其作用時間與 NPH Insulin 相當。Lente 系列胰島素在1954年上市。
　
桑格 (Frederick Sanger) 在 1955 年將胰島素的胺基酸序列完整地定序出來，同時證明蛋白質具有明確構造。這項研究使他單獨獲得了 1958 年的諾貝爾化學獎。1950 年代後期到 1965 年左右，多人嘗試利用有機化學的方法試圖合成胰島素。1975 年時，桑格發展出一種稱為鏈終止法（chain termination method）的技術來測定 DNA 序列，這種方法也稱做「雙去氧終止法」（Dideoxy termination method）或是「桑格法」。這項研究後來成為人類基因組計畫等研究得以展開的關鍵之一，並使桑格於 1980 年再度獲得諾貝爾化學獎。
　
1978 年 Goeddel 等利用 plasmid 製造人胰島素基因片段，插入大腸桿菌基因，製造人胰島素。1982 年禮來公司開始出售 Humulin。單體 (monomeric) 胰島素溶液裝在甁中容易形成小纖維，只好加鋅及苯酚 (phenol)，讓胰島素圍繞鋅形成穩定的六合體 (hexamer)。
　
六合體胰島素注入皮下組職後，分解成雙合體及單體胰島素後進入微血管內。為了加速六合體的分解速度，出現 Lispro insulin, Insulin Aspart 及 Glulisine 等速效胰島素。為了改善 NPH 胰島素的高峰和作用時間過短的問題，出現 NovoSol Basal，Glargine，與 Insulin degludec (Tresiba®) 等長效胰島素。

守護台灣人民健康 日本人民越洋分享核食攻防

文：宋瑞文 / 媽媽監督核電廠聯盟特約撰述

台灣政府開放含萊克多巴胺（瘦肉精）的美豬後，不少媒體猜測下一波可能開放核食。爭議多年的核食問題，不僅屢屢受到國人的關注，日本民間的防心也一直未曾鬆懈（請見附圖ㄧ）。

自2011年福島核災後，釋出大量的輻射塵，導致農作、食材食物遭受污染。儘管日本中央政府持續檢測，並強調污染低於國家標準（請參考附圖ㄧ）。然而，許多日本民眾還是自行前往民間的輻射測定所檢測，為自身的食安把關。

為何日本政府的核食檢測，未能充分取得民眾的信賴呢？從兵庫縣尼崎市的高島先生的經驗，可以得到解釋。當高島先生拿米去給市政府檢測的時候，接洽的職員說：「輻射污染越來越少了，太在意的話就沒東西吃了。」

這讓高島覺得市政府無心檢測，只是民間測定所盛行，為形勢所迫而已。且市政府提供的只是「簡易檢測」，檢體（食材）沒有按照標準程序，沒弄得細碎就測了（請對照附圖二）。

除了檢測的嚴謹程度不同，民間測定所還不時相互交流，精進檢測方法。又提供演講、課程等，讓民眾學習輻射知識。

例如，有些人在談到一般人的輻射被曝標準時，會把自然背景輻射值（自然放射能，請參照附圖三左側圖說）與核災造成的輻射被曝（人工放射能）混為一談。而在阪神•市民放射能測定所的教室裡，則對學員解釋：「自然放射能自地球形成的40億年前即存在，一般狀態下對身體沒有大的傷害。至於核電廠等，由人類製造的人工放射能（核種）則容易蓄積體內，造成傷害。」

由於自然放射能（核種）與人工放射能（核種）對人體的影響不同，在考慮一般人的輻射被曝容忍值時，並不包括自然放射能。麻州理工學院核工博士卓鴻年解釋，一般人的輻射被曝容忍值，是為本地的核電廠等核設施（人工放射能）而設定。

參照國際輻射防護委員會ICRP（International Commission on Radiological Protection）的定義，有進一步的解釋。一般公眾輻射被曝（一般人的輻射容忍額度），不包括自然背景值（自然放射能、請參照附圖三左側圖說），也不包括醫療（X光等人工放射能、上圖右）和職業上（核電工等）的輻射被曝。（Public Exposure：Exposure of members of the public other than occupational and medical exposures, and not including the normal local natural background radiation.）

台灣輻射安全促進會製作的簡報（請參照附圖四）也解釋道，許可之下的輻射暴露限制值，是為來自核電廠的輻射被曝而設定，但不包括醫療行為（X光、斷層掃描等）。

儘管在日本，連小朋友都可以在阪神•市民放射能測定所這樣的地方，學習核食檢測與輻射知識，提防似是而非的說法；但對許多台灣民眾而言，或許還有迷思。

有鑑於台灣與日本的資訊落差，台灣民間團體將特別邀請阪神•市民放射能測定所測定員影山龍先生，於近期透過網路連線，跨海向台灣民眾說明，日本第一線的核食檢驗實況。

這場由Eaphet台灣東亞歷史資訊交流協會主辦，媽媽監督核電廠聯盟協辦的非核座談〈被隱匿的輻射線報告II－台日對核食的關注與差異〉，將在11月14日、15日，於台北、台中兩地舉行。現場將由影山龍先生，與福島避難災民上前昌子女士，透過網路實況分享，他們保護自己的方法，並藉此守護台灣人民的健康。

*本文相關編譯與轉寫，承蒙上前万由子女士審閱。

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台灣中藥產業發展、人才培育與中醫藥管理108/12/04

壹、中醫醫療照護與人才培育
為促進中醫優質發展，近年來本部朝四大面向努力:

一、建立中醫師臨床訓練制度:
自 98 年推動「中醫醫療機構負責醫師訓練計畫」，103年起正式實施中醫醫療機構負責醫師訓練制度，於 107 年 研訂中醫內科、針灸科專科醫師訓練規範，並自 108 年推 動專科醫師制度試辦計畫，遴選 11 家合格醫院進行試辦， 以培育具急重症處置、中西醫合治及中醫實證研究量能之 人才。自 105 年起至 108 年止，已輔導 7 家教學醫院建置 臨床技能測驗中心，培育優質人才。

二、推動中醫多元特色醫療:
102 年起輔導 6 家教學醫院，建立中西醫整合照護模式及 5 家醫院建立 11 種病種中醫日間照護模式;104 年起 輔導中醫團體及機構，建立 2 種不同場域(護理之家及老 人之家)之中醫參與長期照顧模式;105 年起完成 3 種(耳 穴貼壓、雷射針灸及經皮穴位電刺激)中醫參與戒癮治療 及標準作業流程，促進多元發展。

三、確保中醫醫療品質:
依醫療法第 28 條及 95 條規定，本部滾動檢討辦理中
醫醫院評鑑及中醫師職類教學醫院評鑑。迄 107 年底，經 評鑑合格之中醫醫院計 5 家;教學醫院附設中醫部門，經 中醫師職類教學醫院評鑑合格醫院計 43 家。另中醫診所 部分，則由地方政府衛生局依法辦理督導考核。

四、健全中醫服務團隊:
辦理教學醫院中藥指導師資培育及中醫護理基礎訓練(七科九學分)課程，並規劃教學醫院中藥人才培訓及中醫 護理進階訓練課程，期能提升中醫團隊人才素質，增進服 務品質與量能。

貳、中藥品質管理與產業發展
一、強化中藥(材)品質管制: 為提升中藥材品質管控，訂定中藥材含二氧化硫、黃麴毒素及重金屬通則性限量基準，並協同各地方政府衛生 局執行市售中藥品質監測，以保障民眾使用中藥之安全。 又為強化邊境管理，執行中藥材邊境查驗制度，針對黃耆、 當歸、紅棗、人參等 21 項中藥材實施書面審查、抽批查 驗，以阻絕不安全中藥材於境外，保障消費者用藥安全。

為精進中藥濃縮製劑指標成分含量測定規範，選定中 藥濃縮複方製劑指標成分，開發指標成分含量測定方法， 訂定中藥濃縮製劑指標成分含量標準，作為規範中藥製劑 品質之依據。

二、扶植中藥產業升級: 為推動中藥製藥產業與國際接軌，本部於 107 年 9月 20 日公告「中藥優良製造確效作業基準」及實施期程， 生產濃縮製劑之中藥廠自 109 年 1 月 1 日起分四階段實施。 為輔導中藥廠執行確效作業，成立專家輔導團隊，實地赴 廠進行訪視輔導，並辦理相關教育訓練及完成確效作業指 導手冊，以強化中藥廠執行量能，提升其國際競爭力。

為開拓中藥製劑海外市場，協助中藥產業爭取外銷訂 單，本部研擬修正「藥品查驗登記審查準則」中藥章節條 文，鬆綁中藥外銷專用之審查規定，以利廠商拓展國際市 場，促進產業發展。

三、滾動編修中藥典規範 中藥典係我國中藥品質標準與檢驗方法之技術規範，亦為中藥產業之遵循依據。為建立中藥材及中藥製劑品質 管制規格，因應世界各國藥典中藥品質規格與檢驗方法更 新及法規要求，滾動編修中藥典規範，業於 108 年 6 月 1 日起實施臺灣中藥典第三版。為促進中藥製造產業外銷擴 展，出版臺灣中藥典英譯版，提供國際專家學者及中藥廠 外銷藥品參考，強化臺灣中藥典國際影響力。

四、協助中藥產業佈局南向市場 配合行政院「新南向政策推動計畫」，本部積極協助中藥產業全球策略佈局，開發新南向市場。為突破我國中 藥外銷新南向國家註冊障礙，修正藥品查驗登記審查準則

第 92 條之 1，並彙編馬來西亞、新加坡及越南中藥註冊登 記輔導指引，以利中藥廠外銷新南向國家之藥品及早上市 ，並與各國建立官方聯繫管道及合作夥伴關係。

參、中醫藥研究發展與人員訓練交流

一、培育中醫藥專業人才與提升中藥執業人員專業知能: (一)國家中醫藥研究所協助國內各大學培育本國及國 際碩、博士研究生，養成具有掌握中醫理論、熟悉 現代科技研究方法的專業人才;同時亦指導短期實
習生從事中醫藥相關之研究工作。

(二)為增進中藥執業人員專業素養，本部結合產、學界團體辦理中藥材辨識能力訓練培訓、中藥廠品管人 員訓練及中藥販賣人員訓練等課程，檢討藥師修習 中藥課程標準及中藥實習問題，以精進中藥藥事執 業人員之中藥專業知能及實務能力，提升中藥藥事 服務品質。

二、強化中藥品質分析: 配合「臺灣中藥典」政策，建置國內中藥品質管制規格，提供標準化的中藥材(含製劑)品質分析方法，做為中 藥廠製造之規範，以確保國人用藥安全。

三、推動預防醫學研究與創新傳統中藥研發: (一)提倡中醫「治未病」的精髓，透過科學與實證研究，帶動傳統醫藥之預防醫學應用及提升附加價值。

(二)積極整合本部國家中醫藥研究所植物、化學及生物 活性專長之研發團隊，以實證研究與創新開發倂進 的科學舉證，研發傳統中藥應用於國人代謝異常、 中風及神經功能退化之治療，促進傳統中藥的再開 發，並推動生技產業發展。

四、加強國內、外傳統醫藥合作交流: 積極參與國際性傳統醫藥組織、爭取主辦國際學術研討會、建立研究人員短期交流機制，並配合「新南向政策」 建立與南向國家之傳統醫藥研究合作關係，擴大國際影響力。

肆、未來展望
一、訂定「中醫藥發展法」並落實施行: 為落實憲法賦予國家應促進現代及傳統醫藥研究發展之義務，以及因應世界衛生組織呼籲各國應重視並制 定政策管理傳統醫藥，制定我國管理傳統醫藥之法律政 策，本部已擬具「中醫藥發展法」草案，以確立國家中 醫藥發展之基本原則，保障財務及行政資源，促進中醫 藥永續發展，增進全民健康福祉。該項草案業於本(108) 年 11 月 27 日獲貴委員會審查通過。未來本部將積極推 動相關政策，以永續中醫藥政策發展，完善中醫藥醫療 照護，提升中藥品質管理及產業發展，精進中醫藥研究 發展及人才培育，彰顯臺灣中醫藥特色及發揮國際影響力。

https://www.mohw.gov.tw/dl-57929-da2c369d-e711-48f2-bbd0-f9…