➥【新冠肺炎ChAdOx1 nCov-19 (AZ)疫苗接種後所引發的「血栓併血小板低下症」】：迄今已出現多起在AZ疫苗接種後發生血栓合併血小板低下的病例，了解其致病機轉有助診斷與治療。
　
■方法
德國及奧地利研究團隊針對境內11位於AZ疫苗接種後發生血栓合併血小板低下的病患，分析其臨床及實驗室資料。研究使用酵素結合免疫吸附分析法(ELISA)偵測病人血清中的抗血小板第四因子及肝素複合體抗體(anti-platelet factor 4 (PF4)/heparin antibodies)，並使用血小板活化試驗(platelet-activation test)測試病人血清在外加各種反應試劑下的血小板活化程度。
　
此外，實驗室分析也納入更多的個案血清，因此共分析了28件來自於AZ疫苗接種後發生血栓合併血小板低下且PF4/heparin抗體(ELISA)陽性的病人血清檢體。
　
■結果
11位病人中，9位為女性，年齡中位數為36歲(範圍22至49歲)，所有人在疫苗接種前都未曾接受過肝素治療。除了一位病患發生致命的顱內出血，其餘病患大約在疫苗接種5至16天後，開始出現一次或多次的血栓症狀。在出現血栓的病人中，9位為大腦栓塞、3位為內臟靜脈栓塞、3位為肺栓塞、4位為其他部位栓塞；共有6人死亡，5人出現瀰漫性血管內凝血(DIC)。在9位有進行PF4/heparin抗體檢驗的病人中，都可在其血清測得PF4/heparin抗體。
　
在血小板活化試驗方面，於28件PF4/heparin抗體陽性的血清檢體所進行的PF4增強(外加PF4)血小板活化試驗均呈現陽性反應；另一方面，這些血清活化血小板的能力會被外加的高濃度的肝素、抗Fc受體單株抗體或免疫球蛋白(IVIG)所抑制。此外，使用PF4及PF4-heparin親和試驗所捕捉到的抗體也和原血清具有相同的活化血小板的能力，驗證了PF4抗體在活化血小板的角色。
　
■結論
AZ疫苗會誘發可活化血小板的抗PF4自體免疫抗體而使血小板活化，進而導致罕見的血栓性血小板低下症狀，其臨床表現和肝素引起的血小板低下症(heparin-induced thrombocytopenia [HIT])相似。
　
為了區分兩者，作者建議將前者稱為「疫苗引起之免疫血栓性血小板低下症(vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia [VITT])」，並在文章中提出了VITT的診斷及治療流程建議，所提到的治療藥物包括高劑量的免疫球蛋白與用來治療HIT的抗凝血藥物(如apixaban、rivaroxaban、argatroban、bivalirudin、fondaparinux等)。不過這些PF4抗體究竟是...完整轉譯文章，詳連結：http://forum.nhri.org.tw/covid19/virus/j_translate/j2649/ ( 財團法人國家衛生研究院 吳綺容醫師摘要整理)
　　
📋 The New England Journal of Medicine - 2021-06-03
Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination
■ Author：Andreas Greinacher, Thomas Thiele, Theodore E. Warkentin, et al.
■ Link：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2104840
　　
〈 國家衛生研究院-論壇 〉
➥ COVID-19學術資源-轉譯文章 - 2021/06/10
衛生福利部
疾病管制署 - 1922防疫達人
疾病管制署

AZ疫苗相關之血栓與anti-PF4 antibodies

Update Research: 2021年4月16日NEJM

總共23名患者進行測試，進行血小板因子4（PF4）抗體的檢測。沒有接觸肝素。通過ELISA進行了抗PF4抗體的測試。確定患者之疫苗誘發的血栓形成和血小板減少症（即疫苗誘發的免疫性血栓形成性血小板低下症或VITT）診斷分式。

ELISA T: 超過8％的血小板活化陽性閾值，用於確認HIT的診斷時，靈敏度為78％，特異性為98％。

在這項研究的23名患者中，中位年齡為46歲（21至77歲），其中16歲（70％）的患者年齡小於50歲。十四名患者（61％）是女性。通過轉診醫院，所有患者均報告為先前健康狀況良好，沒有病史或使用藥物可能導致血栓形成的病史，但有1名有深靜脈血栓病史的患者，和1名已知有深靜脈血栓病史的患者除外。服用聯合口服避孕藥。所有患者均在就診前6至24天（中位數為12天）接受了第一劑ChAdOx1 nCoV-19疫苗。在某些患者中明顯出現輕度瘀青和瘀斑。在一些腦靜脈血栓形成的患者中發現了繼發性腦出血。1例未出現血栓形成的患者俱有臨床上明顯的瘀傷，但無其他出血表現。

研究中的23位患者的臨床和實驗室特徵。

在22例出現血栓形成的患者中，
13例的臨床特徵與腦靜脈血栓形成一致（1例並發急性門靜脈血栓和肺栓塞），
4例發生了肺栓塞（ 1例同時伴有深靜脈血栓形成），
1例伴有深靜脈血栓形成和雙側腎上腺出血，
2例缺血性中風影響了大腦中動脈區域，
2例伴有門靜脈血栓形成（1例並發急性心肌梗死和1例同時並發急性心肌梗死影像上的主動脈血栓形成）。

在就診時接受血小板輸注或基於肝素的治療的患者中發生了與進展相關的其他血栓形成事件。在整個研究，有7名患者（30％）死亡。一項針對一名患者的事後評估結果顯示，發現許多小血管，特別是肺部和腸道，腦靜脈和靜脈竇的血管中有血栓形成，以及廣泛的腦出血的證據。

在所有23例患者中，抗PF4抗體的ELISA是在給予基於肝素的治療之前獲得的樣品上進行的。儘管用HemosIL AcuStar HIT IgG分析進行的HIT測試在所有接受測試的9例患者中均為陰性，但23例患者中有22例抗PF4抗體的ELISA呈陽性。

#疫苗接種5至30天後出現血栓形成和血小板減少症之檢測測與治療建議流程

這篇報告提到，出現急性非典型血栓形成（主要累及腦靜脈和並發血小板減少症）的大多數年輕，檢測到與肝素治療無關的 #抗PF4抗體。所有患者出現時的d-二聚體值均比急性靜脈血栓栓塞症患者的預期水平值高得多，通常在癌症患者中才會觀察到。

文中使用的非常保守的 #d-Dimer Cut-off value為4000 FEU，選擇該選項以確保不會遺漏病例，並考慮對其進行進一步檢查，以免可能會漏掉該綜合症狀的嚴重程度。在所有患者中，均在第一劑ChAdOx1 nCoV-19疫苗接種後6至24天出現症狀。

目前描述與肝素治療無關的病理性抗PF4抗體的罕見檢測的數據有限。此外，抗PF4抗體的分析似乎對給定的測定是特異性的。在這篇研究中，使用功能性HIT測定法對抗PF4抗體的ELISA結果進行了確認。這種疫苗誘導的綜合症狀患者的臨床特點是更典型的患者HIT提前看到的再暴露於肝素，包括嚴重的血小板減少症，血栓形成咄咄逼人，和瀰漫性血管內凝固病變(D.I.C)

在一般人群中接種SARS-CoV-2疫苗後，血小板減少症的風險和靜脈血栓栓塞的風險似乎並不高於基本值風險，這一發現與該綜合症狀的罕見和偶發性相符。此外，在某些患者中，接種疫苗48至72小時後出現頭痛，發燒和肌肉酸痛。這項研究中報導的事件似乎很少見，並且在進行進一步分析之前，很難預測誰可能受到影響。首次接種疫苗後超過5天出現症狀，反映出類似於HIT的免疫學模式。

治療：
建議考慮使用非肝素類抗凝劑（如argatroban ，danaparoid，fondaparinux或直接口服抗凝劑）進行抗凝。靜脈免疫球蛋白（IVIG）已成功用於治療“自發性”自身免疫性HIT的患者，這是與該疫苗誘發的綜合症候最接近的比較，並且IVIG有望具有直接的抗體介導的毒性作用。與血漿而非白蛋白進行血漿交換也可以有效地暫時降低病理性抗體的水平，並就血纖維蛋白原減少症對凝血功能障礙提供一定的糾正。

繼續閱讀：
https://reurl.cc/OXa8Dg

本文原文於2021年4月16日在NEJM.org上發布。
Scully M. et al. Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination
https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2105385?articleTools=true

#今日疫情重點【疫苗開打！蘇貞昌、陳時中帶頭接種，指揮中心建置健康回報系統，密切追蹤首批接種者健康情形】

COVID-19（又稱新冠肺炎、武漢肺炎）疫苗於今（22）日正式開打，目前疫苗已配送給全台57家醫院（連江縣今日早上已送達）。

一早7點40分，行政院長蘇貞昌和中央流行疫情指揮中心指揮官、衛福部長陳時中到台大醫院接種；台大、長庚、新光、雙和、北榮等醫院，也都由院長等主管帶頭接種，長庚醫院則預計，今天首波施打醫護人員可達約300人。

指揮中心發言人莊人祥表示，今日開始各醫院醫護人員將陸續接種疫苗，本週三（24日）開始做第二波疫苗配送，原本已配送44,500劑疫苗，第二波將再增加約7,600劑，也會增加15家醫療院所加入接種疫苗的行列，從57家增加到72家醫院。而陳時中也表示，接下來會掌握各醫院接種進度，每日公開全台施打進度。

■指揮中心建置疫苗接種後健康回報系統

陳時中今表示，為了能有效追蹤民眾接種疫苗後的健康狀況，疾管署與宏達電（HTC）旗下健康醫療事業部Deep Q團隊合作，在既有LINE「疾管家」官方帳號中建置「Taiwan V-Watch」COVID-19疫苗接種健康回報系統，民眾可自發性回報接種後身體狀況。

宏達國際電子股份有限公司副總經理盧佳德表示，目前「疾管家」共有220萬人使用，這次在此平台建立V-Watch系統，系統將主動以問卷追蹤民眾接種疫苗後的健康狀況，同時提供疫苗衛教資訊，並提醒民眾第二劑疫苗的接種時間。

盧佳德說明，民眾接種疫苗時，可在現場掃描QR Code即可使用，建議接種疫苗後一週內每日回報身體狀況身體狀況，之後逐步拉長到每週、每半年回報，直到接種後一年半。民眾可自由選擇是否要回報，也可以隨時終止V-watch追蹤計畫、無條件退出後，資料將會全數刪除，不必擔心隱私問題。

除了建立新的回報健康平台之外，指揮中心也沿用其他疫苗的通報體系。莊人祥表示，未來民眾接種疫苗後發生任何身體不適狀況，還是建議回到原來的醫療院所，或打1922專線，由衛生局人員轉介追蹤。張上淳補充，每一家醫院都有藥物不良反應通報系統，當醫護人員民眾注射疫苗後出現不良反應，就會從醫院藥劑部門，向上通報到食藥署的不良反應監測系統。

而國內疫苗監測系統目前食藥署、疾管署各有負責，兩個系統互通，未來多久能提供一次國內接種疫苗後不良反應的數據？莊人祥表示，食藥署的不良反應系統應是一週彙整一次，但目前才剛開始接種，還會再討論公告不良反應數據的時間與頻率。

■指揮中心重申AZ疫苗利大於弊，以及接種前後注意事項

由於歐洲等地，發生接種AZ疫苗出現血栓等不良反應，上週指揮中心召開專家會議，參考歐洲藥物管理局的報告，認為接種AZ疫苗利大於弊，因此建議如期接種。

張上淳今天重申歐盟、世界衛生組織（WHO）對於AZ疫苗副作用調查的結論，他表示，所有疫苗都會出現不良事件，多數都非常輕微。而血栓不良事件，在歐盟、WHO的判斷都認為，接種AZ疫苗並沒有增加血栓風險。

同時，歐盟的疫苗專家小組，仍不能排除非常罕見的「瀰漫性血管性凝固」（簡稱DIC）合併血小板低下，這樣的症狀是否跟疫苗本身有關，張上淳說，還需要繼續收集更多證據，目前歐盟已接種超過2,000萬劑AZ疫苗，發生18件DIC個案，尚不能百分百排除相關性，但AZ疫苗可以繼續接種，是歐盟、WHO的最終結論。

此外，指揮中心也再重申接種AZ疫苗前後注意事項：

⚠接種前：

1.有嚴重過敏反應史、先前接種疫苗發生過嚴重過敏反應者，不予接種。
2.發燒、患急性中重度疾病者，暫緩待病情穩定後接種。
3.服用避孕藥、接受賀爾蒙治療者，暫緩接種。
4.疫苗不得與其他廠牌交替使用，接種前14天不得施打過其他疫苗。
5.免疫功能低下者，免疫反應可能會減弱。
6.孕婦可經醫師評估是否接種；哺乳中的孕婦可接種、也可繼續哺乳。

⚠接種後：

1.接種後應在原地或附近休息30分鐘，確認無恙後再離開。
2.使用抗血小板、抗凝血藥物或凝血功能異常者，接種後於注射部位加壓至少2分鐘，觀察是否仍有出血、血種情形。
3.接種後可能會發生接種部位疼痛、紅腫，或疲勞、或疲勞、頭痛、肌肉痠痛、體溫升高、畏寒、關節痛、噁心等，通常數天內消失。
4.接種後可能發燒超過38度，約2天內緩解，若持續超過2天、出現嚴重過敏反應如呼吸困難、氣喘、眩暈、心跳加速、全身紅疹，儘速就醫。
5.接種後14天內出現呼吸困難、胸痛、腹痛、四肢腫脹或冰冷、嚴重頭痛、疼痛加劇、視力模糊、持續出血、皮膚出現自發性瘀青、紫斑等症狀，立即就醫。

（文／陳潔；攝影／陳曉威、黃品維、余志偉；行政院、疫情指揮中心提供）

#延伸閱讀
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【專訪「冠狀病毒之父」賴明詔，談看COVID-19研究加速運轉下的倫理與防疫挑戰】http://bit.ly/3tHLdfP

#AZ疫苗 #疫苗接種 #不良反應 #血栓 ＃報導者