#解讀高端 ❗ 這集真的有看沒有懂❓
沒關係，整理筆記在這裡✏️ #歡迎搭配服用
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上週，高端疫苗 #EUA 審查紀錄公布，再度引起討論，但許多專業內容，也讓民眾霧裡看花。有話邀請高端疫苗國際暨公共事務處處長 #連加恩 來到節目，透過和前台大感染科醫師 #林氏璧 對談，對四個主要的質疑，提出回應。
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｜本文重點｜
▎有證據確認，高端的 T 細胞反應不會引發 ADE 嗎？
▎高端疫苗能對抗變種病毒嗎？
▎高端為何沒有更多 T 細胞數據？
▎全球首用免疫橋接通過 EUA，真的可行嗎？
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連加恩：
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❓ 專家認為，目前無法確認高端是 Th1或Th2偏向的免疫反應，也就是無法確認疫苗會觸發正確的免疫反應（Th1），而不會引發 #ADE（抗體依賴免疫增強作用），讓病情變得更嚴重。我們有足夠數據嗎？
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事實上，有。這部分有點冤枉，主要是我們在 EUA 審查會議上，前面的回答太長，所以沒有時間詳述。我們也會再補資料，沒有問題。
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關注 T 細胞，除了有效性之外，也有安全性的考量。因為全世界對新興病毒並不了解，去年三月， #CEPI（流行病預防創新聯盟）就跟世界上監測疫苗安全最重要的組織 Brighton Collaboration（布萊頓合作組織），開始討論疫苗的安全規範，並做出結論：新冠疫苗必須證實「Th1」的免疫偏向。
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這是從過去許多呼吸道融合病毒所得到的經驗。法規很快因應修正，規定如果可以證實疫苗的 Th1 偏向，就可以用一個動物模型，來進入臨床試驗。我們在#小鼠 實驗證實高端疫苗是 Th1 偏向，在 #倉鼠 也得到相同結果，並且在 #恆河猴 病理解剖肺部的細節，也沒有任何 Th2 的表現──這才是 ADE 最重要的指標。
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政府規定一項動物實驗，我們做了三項，給自己更多信心。人的部分，有兩種方法看免疫偏向，我們做出了其中一種，另一種則沒有抓到最佳的實驗條件。因此，專家會議才希望我們以另一種方式再做一次。
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回過頭講，參與制定規範的研究者也曾表示，或許我們真的對 ADE 多慮了：雖然 SARS、RSV（嬰幼兒呼吸道融合病毒）、MERS 都有發生，但新冠病毒還沒有看到。如果真的有問題，應該會更早發生在去活化疫苗，例如印度的 Covaxin 或中國的科興。因為這些疫苗有很多無法中和病毒、但可能黏附的抗體，更可能走向 ADE 的機轉。
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我個人認為，或許時間久一點，大家就不會再覺得 Th1 是一個議題。
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❓高端疫苗能夠對抗 Delta 變種病毒嗎？如果對應變異株的抗體下降，能否有足夠保護力？
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在計算抗體濃度方面，我們使用了國際標準血清、國內住院者的血清，以及中研院三種，將他們作為一倍標準化之後，高端都有 1.5 到 2 的抗體量。我們也根據牛津大學六月發表的關聯指標，做了另一種系統的推估，看到高端都落在 80% 到 90% 的保護力之間。
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這是根據現有科學的推估，我們能做出最佳的預測。
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前面也提到恆河猴的實驗。數據中，由於抗體表現非常好，從去年八月開始，我們先放置了八個月，待抗體效價掉到原來的十分之一後，才開始攻毒。當時，南非株（#Beta）正開始大流行，讓嬌生、AZ、Novavax 的三期都傳出免疫力下降。 #Delta 則還沒出來。
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美國廠商那邊建議，使用南非株對恆河猴攻毒，因為他們相信使用武漢株一定能通過試驗，事實上我們心中也很掙扎。不過，攻毒後發現效果仍然很好。上呼吸道的保護力還是有下降，但從下呼吸道到肺部，經由免疫染色，是完全找不到病毒。
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❓除了生成中和抗體的「體液免疫」之外，由活化 T 細胞產生的「細胞免疫」也是關鍵。T 細胞反應也可能影響疫苗成敗，為什麼高端沒有相關數據？
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T 細胞實在有太多太複雜的作用，我們大學修免疫學的時候都曾經很痛苦。所以如果我們忽略 T 細胞的重要性，當然是犯了大忌。
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可是為什麼我們聚焦在中和抗體？我們可以看一些間接的佐證。
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以下疫苗，我們每個人幾乎都打過：白喉、A 肝、B 肝、流感、麻疹、肺炎鏈球菌、小兒麻痺、狂犬病、破傷風、水痘……，這些都是歷史上，疫苗如果可以達到中和抗體濃度，就不用做三期試驗。
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它們都建立了「保護力關聯指標」（CoP）。我們所核可使用保護力關聯指標的疫苗當中，只有兩個是透過 T 細胞免疫──一個是卡介苗，一個是帶狀皰疹。
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因此，T細胞當然有其角色，但如果它的角色強大到可以主導最後的結果，以至於我們可以忽略中和抗體的話，那我們應該會看到中和抗體和保護力的相關性是亂七八糟的，沒辦法連起來。我們將無法看到，來自這麼多不同技術平台的疫苗連在一起。
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❓中和抗體真的可以「免疫橋接」到保護力嗎？國際仍然沒有訂出免疫橋接的標準，台灣成為第一個用此方法通過 EUA 的國家？
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其實 2009 年，美國 FDA 在非洲 #馬利 開過一個會，討論怎麼樣加速核可疫苗。他們認為，只要找到一個替代指標，可以「合理、可能地」（reasonably likely）預測臨床效果，就可以上市後，再用其他方式來驗證。
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到 2013 年，#WHO 開了另一個會討論同樣議題。他們就引用了 2009 年的這些意見，放到手冊裡面，然後做成評論：「顯示美國 FDA 在特殊情況下有彈性地判斷如何定義替代指標」。
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大家覺得只要求「合理、可能地」太鬆散嗎？美國 FDA 在去年十月、今年二月、今年五月改版了三次如何取得 EUA 的企業指引，也同樣引用下去，這已經是「合理、可能地」這個詞出現第三次了。我們剛剛對高端的那些討論，大概已經可以「非常合理可能地」推估關聯性。
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事實上，接受美國政府資助的疫苗開發，確實需要交出數據，來進行關聯性指標的研究。我也從開頭就一直追蹤此事。據我們所知，美國國衛院可能已經把數據收集得差不多，但你可以想像，如果發表後，可能會讓後進者很快速地核可，影響藥廠的全球布局與商業利益。恐怕就會慢一點。
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最後時間，我想跳開科學想講一個事情：「全球第一個」本質就不好嗎？
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我們台灣是全世界第一個新生兒預防接種要打 B 型肝炎疫苗的。我問過那些前輩，當時在執行的時候多少人質疑他們：「美國都還沒開始！WHO 都還沒開始！你台灣憑什麼開始？」當時國際沒有數據，但這是我們的國病，要開始當然是從台灣。
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如果那時候沒有一群人，去突破這樣的困境、當全世界第一個，那今天很多觀眾朋友，可能就是 B 肝帶原者、可能肝癌末期、可能肝衰竭。是這個政策，讓我們免受這些苦難。
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我要回來問一個問題：如果國人相信國內專家的程度，可以讓專家經過討論、經過科學合理的推估，而做出決策，卻只因為我們是「全世界第一個」就不行，代表這邏輯是不是有點民族自信心缺乏的問題？
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如果一定要美國開始做你才能做──我告訴你，美國人到現在都還在討論要不要戴口罩耶，將近 30% 的人不想打疫苗，還有州議員去告政府。很多事情，台灣當然可以當第一個。
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整理｜汪彥成、郭凡傑
設計｜蔡欣佩

COVID-19 的兒科急診日記

Delta 變異株武功高強，人類如何接招？

在金庸筆下的《射鵰英雄傳》

話說第一次華山論劍；

王重陽技壓群雄，贏得《九陰真經》，成為金庸武俠小說中公認的武功天下第一。

話說第二次華山論劍；

奠定了郭靖的重要一戰，但單以武功而論，倒是瘋了的西毒歐陽鋒因逆練了九陰真經而略勝一籌。

人類和Delta 變異株的另類華山論劍正進行中?

Delta 變異株到底武功多麼高強呢?

1. 先看R0

在流行病學上，R0是評估病毒傳染能力的重要指標，在沒有外力介入下的情況，一個 R0值越大，則病毒的傳染性越強。

美國CDC的內部文件顯示，Delta變異株的傳染力堪比水痘，目前新一代Delta變異株，R0值在8-9之間，
8-9喔！如此強的傳播能力，而且複製能力也強。

而且新冠病毒的傳染方法很多，其中氣溶膠，這使得防止新冠病毒感染的難度加大。

2. 無症狀感染者的存在

這招就厲害了，無症狀感染者使得病毒能不斷傳播，很難直接消滅。

日本的研究指出社交距離方面，Delta變異株，就算拉開2公尺社交距離，也會有10%的機率被傳染。

3. 新冠病毒的變異性讓其難以預測。

目前已經發現許多病毒變異型，變異株個個難纏，也因為其變異性，Delta變種病毒株感染者的病毒載量也比原始毒株感染者最多高了1260倍。

這使得疫苗的防護能力大大下降，最近「突破性感染」陸續發生。

根據美國研究報告指出，46%的突破性感染個案打的是輝瑞疫苗，38%是打莫德納疫苗，16%接種的則是嬌生疫苗。

但還是要打疫苗啦！

但是我們的小孩子現在還不能打疫苗！

4. 抗體的持續性？

新冠病毒的抗體，從目前來看，不管是自然感染後產生的抗體，還是通過接種疫苗後產生的抗體，抗體都只能維持一段時間左右。

先看看Moderna⋯⋯

首先Moderna公佈完整接種第二針後6個月，其預防感染有效率仍然能達到93%！

但是……

1）Moderna的mRNA疫苗第二劑接種6個月後，中和抗體顯著降低，對野生型的中和抗體效價由接種1個月時的1210降低到了198；對於Delta突變株的中和抗體效價僅為30！

2）補打第三針後針對Delta突變株的中和抗體效價也僅到了剛完全接種後針對原始毒株的中和抗體效價水準。

再看看輝瑞……

美國輝瑞7 月28 日發表的數據顯示，輝瑞疫苗的保護率在接種六個月後從96% 下降到84%，六個月內預防新冠肺炎的總體效果為91%。

研究結果指出，該疫苗在預防新冠肺炎（包括輕症）的效力在給藥後每兩個月平均下降6%。

儘管該疫苗在預防重症新冠肺炎方面提供了持久保護，但若保護率以研究中觀察到的速度持續下降，那麼在接種後的18 個月，疫苗效用基準將低於50% 。

5. 對於許多種類的哺乳動物來說，它們感染新冠病毒似乎不存在生物學障礙，新冠病毒可能在很多動物，尤其是野生動物中傳播與生存。

這種種的情況，讓人類與新冠病毒勢必將共存在一起了！

看來Delta 變異株武功高強，我們除了勤洗手、戴口罩、保持社交距離、避免密閉空間的群聚外，我們的疫苗「完成兩劑接種」的覆蓋率至少要80%以上，如此才能有機會…..。

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《美CDC稱戰爭已經改變 Delta感染率等同水痘將扭轉政策》

{稿頭}
1.全球防疫模範生以色列在經歷一番痛苦掙扎後，周五宣布8/1全面替60歲以上長者施打輝瑞第三劑加強針，這也是他們兩週前率先替免疫系統嚴重受損者施打後，再次擴大接種範圍。因為華郵引述美CDC內部報告稱，Delta變種傳播與感染率已等同水痘，病毒量千倍於武漢原始毒株，即使完整接種兩劑，仍可能攜帶相同病毒量傳播他人，且越來越多突破性感染讓人不安，那些打完疫苗者的住院重症及死亡人數飆升，已使各國的第三劑加強針政策，已經勢在必行，差別在於何時施打及針對哪些族群優先施打。

2.當第一批施打疫苗者正逐漸跨越六個月大關，全球各地卻先後颳起新一波疫情風暴，以色列衛生部最新公布數據稱，一月接種疫苗者的保護力已降至16%，儘管四月分接種輝瑞疫苗者仍具有75%有效性，已足夠讓他們膽戰心驚，不過紐時援引另一份數據，稱兩劑輝瑞在接種後的前兩個月保護力已能達到96%，雖然其後數字確實逐漸下降，平均每兩個月下降約6%，也就是說接種完四到六個月，疫苗有效力將只剩下83.7%，但防範重症的保護力仍穩定維持在97%的高水準。

3.以色列這個小國，或許可以一聲令下開打第三劑，但當全球疫苗嚴重短缺及分配不均的情況下，美國政策動見觀瞻，尤其輝瑞疫苗目前是美國施打最大宗，牽涉數十億美元利益，官方一再強調必須要有紮實科學數據，在確定加強針能讓18到55歲族群抗體增加五倍、65到85歲抗體增加11倍後，已鬆口考慮替高風險的美國人及65歲以上老人注射加強針，官方也已緊急下單輝瑞BNT兩億劑，並要求莫德納1.1億劑交貨時間提早到今年第四季，這無疑預告了全球疫苗短缺形勢會更加嚴峻，新一波搶單潮正醞釀再起。

｛內文｝
新聞旁白：「今晚，美國正陷入一場關於新冠疫苗加強針的全國性辯論，製藥巨頭輝瑞將與美國最高衛生官員會面，討論加強注射的好處。據華盛頓郵報報導，會議將在幾天內舉行，因為輝瑞研究表明，第三針可以提供更多的保護，防止高傳染性的 Delta 變種，但CDC和FDA認為，已經完整接種疫苗的美國人此時不需要加強注射。」

美總統首席醫療顧問 佛奇：「這並不意味著我們不會非常非常積極主動地追蹤和蒐集所有相關訊息，以便決定我們是否及何時可能需要它，也就是說如果我們需要的時候，我們將隨時準備好一切。」

NBC記者VS歐巴馬任內政府間事務辦公室政策主任 Dr. Kavita Patel：「為什麼會有關於第三劑的辯論？這是因為有一個關於我們「什麼時候」需要第三劑的問題。但是CDC和FDA所引用的研究表明，即使是在臨床試驗參與者的8到12個月後，他們仍然持續有抗體且具有免疫力。」

這不是莎士比亞劇作哈姆雷特裡的經典對話，To be or not to be, that is a question(生存還是毀滅這是一個值得思考的問題)，而是如同華郵最新出刊的重磅文章，「整場戰爭已經改變」，美CDC內部文件警告Delta變種傳播與感染率已等同水痘，病毒量千倍於武漢原始毒株，即使完整接種兩劑，仍可能攜帶相同病毒量傳播他人，且越來越多突破性感染讓人不安，那些打完疫苗者的住院重症及死亡人數飆升，已使要不要施打第三劑加強針，在第一批接種者逐漸跨越六個月大關，及Delta變種於全球持續颳起的新風暴下，不斷催促科學界端出新數據，支撐或改變官方的政策主張。

美總統首席醫療顧問 佛奇：「輝瑞所做的，是可以理解的，他們查看了他們的數據，然後說根據我們的觀察，我們認為人們應該接種疫苗加強針。嗯，那很好，只是他們並非官方防疫指南的負責機構。所以，儘管他們做得很好，他們有研究和數據，但我們將與他們一起檢查以確認是否有任何我們需要使用的東西。」

輝瑞近期的大動作，引發了全球高度關注。他們援引最新數據發動新聞戰，攻佔了幾乎所有媒體的重要版面。其中來自以色列衛生部上周公布的數據，最令人震撼。以色列時報以總理班奈特即將批准新冠加強針注射為題，認定輝瑞疫苗效力正在減弱中，理由是一月接種疫苗者的保護力，如今只剩下16%；儘管四月分接種輝瑞疫苗者，仍具有75%有效性。輝瑞強調，這當然不是因為疫苗本身無效，而是Delta變種傳播力實在太強，致使現實世界的數據在接種後六個月持續下降，這與他們持續在進行的第三階段，人體試驗有某種程度的一致性。但紐時援引一份目前僅線上發布還未經同行審查或發表在權威期刊的研究，認為兩劑輝瑞在接種後的前兩個月，保護力已能達到96%，雖然其後數字逐漸下降，平均每兩個月下降約6%，也就是說接種完四到六個月，疫苗有效力將只剩下83.7%，但防範重症的保護力，仍穩定維持在97%的高水準。這與多數免疫學家的認知差距不大，並不足以支撐全美應普遍施打加強針的訴求。

美總統首席醫療顧問 佛奇：「這(加強針)無關疫苗是否有效，它攸關保護力的持續性。所以真的沒有錯，如果，事實上，我不知道是否會發生，但如果有必要透過在某個時間點，使用加強針來維持疫苗保護力的高水準，那可能是一兩年內，或者你可能屬於，我們會選擇性地用於老年人或潛在疾病患者，這不存在本質性的錯誤，我們一直透過疫苗來做到這一點。」

對以色列來說，要不要打第三針可能只是總理一句話、下達命令這麼簡單，他們一直在這場新冠大流行病中超前部署，無論是疫苗的群體覆蓋率，甚或是兩週前率先開始替免疫系統嚴重受損者進行第三劑加強針注射，他們都很自信地告訴全世界，「我們處於領先地位」。但對第三針的遲疑，就在本周確診數飆出三月中以來新高，目前國內138起重症病例，衝破前一週的兩倍多，已形同向總理班奈特發出最後通牒，以色列不得不正視疫苗保護力下降的問題。在疫苗庫存充足的情況下，補強第三針絕對足以搶救更多人命。問題是當下全世界多數國家，仍苦於第一劑都打不到，以色列的決定將不只是一個科學問題，更是一個道德選擇。

以色列衛生部長 Nachman Ash：「這是一個艱難的決定，我們必須在沒有全世界支持的情況下，獨自承擔這樣的壓力。一方面我們希望看到它是安全有效的，並依靠我們的數據來檢查免疫力是否真的在減弱，另一方面我們真的想要想阻止這波疫情爆發。」

美國的決定更是動見觀瞻，當輝瑞BNT疫苗在全美施打數量逼近兩億，幾乎是美國人選擇接種的最主要疫苗，緊接著還要繼續向下延伸施打到12歲以下幼童之際，紐時分析稱，官方若決定背書全面施打加強針，將等同給輝瑞送上一份價值數十億美元的大禮。新冠疫苗在過去三個月已經替該公司帶來了至少78億美元營收，並可望在今年替該公司創造超過335億美元收入，儘管輝瑞從未透露疫苗的確切利潤，但粗估至少在售價20%的範圍，如此龐大的利潤，也讓官方在紮實數據出爐前，始終不願鬆口。

新聞旁白：「今晚，白宮的加強針計畫發生了急遽的改變。紐約時報報導稱，衛生高層官員正在考慮替高風險的美國人及65歲以上老人注射加強針。」

紐約雜誌(New York Magazine)援引一份輝瑞最新出爐的實驗室數據，稱加強針能讓18到55歲族群抗體增加五倍，65到85歲抗體增加11倍，是讓白宮態度出現鬆動的最主要原因，此外還有占總人口2.7%免疫系統較弱的族群。Science期刊特別點名接受過器官移植的患者，感染率比一般公眾要高82倍，轉成重症的機率更高出485倍，近期一篇發表在新英格蘭期刊的數據稱，第三劑加強針有助於增加40%抗體，研究成果在英法等多個歐洲國家普遍獲得政策上的認同，也讓美防疫專家佛奇對此最先鬆口。

美總統首席醫療顧問 佛奇：「那些接受免疫抑制治療的移植患者、癌症、化療、自體免疫性疾病患者，如果有第三劑加強針，這有可能發生，這些人將會是最優先接種的脆弱族群。」

儘管英國官方數據認為，以色列實體研究某種程度誇大了輝瑞疫苗可能逐漸失效的恐慌，但伴隨越來越多變種病毒的出現，各國對第三劑加強針的討論，已經不再是該不該打，而是該針對哪些族群先打，才能避免最多重症與死亡。這是為什麼美國持續增加疫苗購買，光是輝瑞BNT本周已緊急下單兩億劑，莫德納1.1億劑交貨時間，也提早到今年第四季。這無疑預告了全球疫苗短缺形勢會更加嚴峻，新一波搶單潮正醞釀再起。

https://youtu.be/lsc31joYGyU