#糖尿病治療藥物對心肌代謝的影響 (2)

#心肌代謝和心臟功能：對心臟病的臨床意義

心肌效率(Myocardial efficiency) 指的是在各種負荷條件下心肌耗氧量（MVO2）與幫浦工作之間的線性關係。當心臟氧化FAs而不是葡萄糖時，任何給定的心臟工作（壓力-容積區[PVA]）pressure-volume area [PVA] 的氧氣消耗量都會增加，形成MVO2的曲線的左移和向上移動。也就是血液中的FFA濃度增加所形成MVO2的曲線。值得注意的是，如果提供碳水化合物而不是FA時，曲線的斜率保持不變，亦即證明心臟做功增加所必需的的ATP，非特定於某一基質。

葡萄糖氧化比氧原子每個氧原子產生更多的ATP。當使用純葡萄糖作為基質時，僅基於P/O比的心肌效率將提高約12％至14％。但是，效率的真正差異要大得多，這表明當優先使用脂肪時，其他因素也會導致能量不足。FA氧化增加了非收縮性，即空載/基礎耗氧量，而不影響收縮效率。

與燃料利用偏好相關的心肌效率在導致HF發生的病理生理狀態中具有臨床意義。影響任何這些成分的疾病都可能改變心肌效率，並容易損害心肌收縮力。

#肥胖，胰島素阻抗和2型糖尿病

肥胖、T2DM與FFA及 LDL過量生產有關，進餐後脂肪組織存儲缺陷，以及對胰島素的抗脂解作用的抗性導致循環血漿FFA和甘油三酯濃度升高有關。心臟脂肪變性，肥胖患者和T2DM通常觀察到，合併有舒張功能障礙。已知FA代謝的先天性異常會引起早發性心肌病。

糖尿病心臟的特徵在於：
1）基質趨向增加脂肪酸利用率；
2）CK反應異常；
3）當面臨心肌缺氧或增加的工作量(代謝缺乏靈活性)時，無法將FA轉換為葡萄糖使用。

在胰島素阻抗狀態（例如T2DM和肥胖症）中，心肌代謝也有異常的改變。與正常的葡萄糖耐量個體相比，患有糖尿病前期者的心肌FA攝取量增加了63％，亦即糖尿病心臟增強了FAs對於總能量產生的貢獻，而付出葡萄糖，乳糖及酮的代價。心肌的FA吸取之增加，是由於血漿FFA濃度升高，但糖尿病心臟對於FFA的粹取也有所增加，說明了FA轉運和β-氧化酶上調。

從耗氧的角度來看，糖尿病心臟中高的FA /葡萄糖氧化比是不經濟的，因為燃燒FA所需的氧氣比碳水化合物需要更多的氧氣。此外，胰島素阻抗使糖尿病心臟在代謝上缺乏靈活性，當面對缺氧壓力時，無法將燃料利用偏好從脂肪轉換為葡萄糖，從而導致糖尿病患者發展為HF的風險增加。

HF和心臟肥大的代謝特徵
HF是多發性CVD的終點，與缺血性心肌病(Ischemic cardiomyopathy) 約佔在西方國家總HF發病率的三分之二。心臟肥大是在長期高血壓（全心臟肥大）和/或後急性心肌梗塞（節段性肥大）。隨著時間的流逝，肥大部分的能量消耗增加會導致細胞損傷和死亡，最終導致失代償性衰竭。目前用於收縮功能障礙的藥物療法僅限於通過利尿劑和降壓藥抑制神經內分泌活性和減少心臟工作負荷量。

當心臟暴露於不斷增加的工作量時，心肌耗氧量呈線性增加，形成利用氧氣產生收縮功的化學機械效率。與健康受試者相比，HF患者的MVO 2 -PVA關係曲線的斜率一直減小(圖3)。HF患者難以將FAs，葡萄糖和其他基質的能量轉換為可收縮的工作，尤其是在壓力和/或容量超負荷狀態下，並且心臟衰竭的特點是能量代謝的3個水平受到干擾：基質利用率，氧化磷酸化(oxidative phosphorylation) 和肌酸激酶反應(creatine kinase reaction)。

心臟肥大和HF的特徵是FA氧化下降，而有利於增強葡萄糖的攝取和糖分解及糖分解和葡萄糖氧化之間的解偶聯(uncoupling)。與此相符的是，與心臟移植相比，嚴重HF患者的人心臟中與FA氧化有關的酶的基因表達，脂質存儲和carnitine transport往下調整。衰竭的心臟使用FA轉換到碳水化合物利用的燃料偏好，有益於心肌效率。

衰竭的心臟會增加其酮的氧化。於心臟移植期間對嚴重心衰竭患者進行LV心肌活檢中，發現β-羥基丁酰輔酶A (β-hydroxybutyryl-CoA) 含量的增加和心肌酮利用途徑中限速酶SCOT(succinyl-CoA:3-oxoacid CoA transferase)的表現。另外，在心臟肥大和心衰的小鼠模型中，發現BDH1(β-hydroxybutyrate dehydrogenase-1)表達增加了3倍。然而，心臟特異性的BDH1缺陷型小鼠在壓力超負荷/缺血性激活情況下比同窩的對照組更易發生嚴重的LV功能障礙，這說明衰竭的心臟利用酮作為對FA（甚至可能是葡萄糖）容量降低。一項利用冠狀靜脈竇導管插入術的大型研究（87名左室射出分率[LVEF]> 50％的受試者和23名LVEF <40％的受試者）的研究指出，禁食狀態下LVEF降低的患者的消耗量幾乎增加了三倍。酮（16.4％比6.4％），脂肪是另一種主要的氧化燃料（71.4％）。值得注意的是，LVEF <40％的受試者中脂肪氧化率從85.9％降低至71.4％，主要被酮替代。與FAs（β-OHB的P / O比為2.50）相比，酮的氧化產生每摩爾氧更多的ATP，並且心肌中酮的提取率很高。基質偏好的這種變化被認為代表了心臟衰竭的適應性機制。

與健康心臟比較心衰竭的心肌切片檢查顯示ATP含量降低30％。與健康人相比，輕度至中度HF患者的人心肌中CK能量通量降低了約50％。擴張型心肌病在2.5年的隨訪中，心肌PCr/ ATP比的降低是心血管死亡的重要預測指標。

這些研究表明：
1）衰竭的心臟能量不足，易導致心肌細胞死亡和幫浦衰竭。
2）改善ATP產生和高能磷酸鹽代謝的方法是改善心臟衰竭患者心功能的潛在方法。
值得一提的是，與能量生成無關的新陳代謝也可能與某些形式的心肌病有關。

#藥物和代謝療法對心臟預後的影響
心肌功能障礙與生物能變化(bioenergetic changes)有關，在某些情況下可能會適應不良，並導致心臟肥大/損害。因此，標靶治療以心肌代謝為減少糖尿病性和衰竭性心臟的病理性左室重塑和心臟功能惡化提供了一種潛在的替代治療方法(中央圖）。可以將這些代謝干預措施添加到指引的藥物治療中，以提供全面的代謝血液動力學干預措施來減慢心臟病的進展。

#碳水化合物與FA的氧化比和心臟收縮功能

心臟對碳水化合物的氧化提供的每摩爾氧氣比脂肪具有更高的ATP產量，並使糖分解與葡萄糖氧化重新結合。因此，將心臟代謝轉向利用碳水化合物並將糖分解與葡萄糖氧化結合起來可提供一種改善急性環境中心肌效率的潛在策略。但是，僅當通過PDH的通量與糖分解通量匹配，從而(厭氧)糖分解的產物(如乳酸，NADH +和氫離子)不會積聚在心肌細胞中時，此方法才算成功。因此，這些方法可能不適用於慢性缺血性心肌病。

在NYHA Fc III的心衰竭病人，於冠狀動脈內輸注丙酮酸(pyruvate)，可以改善38%之心搏出量，及降低36%之肺楔壓。此外，NYHA Fc III-IV的心衰竭病人中，輸注30分鐘的二氯乙酸鹽(dichloroacetate)(一種PDH激酶的特異性抑製劑)可增加心肌乳酸的攝取和心搏出量，並將心肌耗氧量從19.3 ml /min降低至16.5 ml /min。這些數據表明，提供能量匱乏之衰竭中的心臟，使用代謝效率更高的燃料可以改善心肌ATP含量和LV收縮功能。值得注意的是，通過刺激丙酮酸的氧化(pyruvate oxidation) 而增加的心臟功能與使用傳統的血管增壓劑所觀察到的相似，但是沒有任何負能量消耗。

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資料來源：
J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039#

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【核燃料持續進化多重屏障】
#核電廠事故關鍵防線 #那個很厲害的燃料棒
核電廠的多重屏障設計理念，旨在儘可能地降低事故發生機率，並在事故發生時儘可能地將放射性物質留置於廠內。從核分裂反應為起點、由內到外的防護分別為：燃料丸、燃料護套、反應度先天穩定設計、反應爐控制棒、反應爐冷卻水、反應爐壓力槽、緊急爐心冷卻系統、水泥圍阻體。為防範事故於未然，核能材料科學家和工程師們聚焦於頭兩道防線：

>燃料丸：核分裂反應發生之處。高溫燒結的陶瓷固體且可承受2000度以上高溫，只有少量惰性氣體和碘會藉由擴散作用離開燃料丸。
>燃料護套：第二道防線，留置氣體和碘等放射物。鋯合金材料能承受約1200度的高溫。通常護套破損的機率小於百萬分之一。只要護套不破裂，溢出燃料丸的放射性氣體及碘都能被鎖在護套內。

在核工業黎明時期(1970至80年代初期)，不純熟的製程使燃料丸內因核分裂反應生成之氣體無法順利排出丸外、氣體堆積致使陶瓷丸膨脹龜裂；作為燃料護套的不鏽鋼也因嚴重的輻射膨脹和熱應力問題而隨後替換為鋯合金。鋯合金在應用早期階段曾發生護套和燃料丸過於靠近致使了燃料丸與護套效應(Pellet-cladding interaction, PCI)；巨觀上則讓燃料棒變成竹子般的形狀、俗稱竹節效應。不過，此類技術障礙早已於80年代末期克服，並於90年代起全面更換為抗PCI的燃料。

鋯元素和氫氣先天的高親和性，表示兩者相遇時容易反應生成鋯氫化合物；這個脆性化合物可能讓鋯合金面臨氫脆(Hydrogen Embrittlement) 問題。此外，鋯元素和水蒸氣在高於攝氏七百度時會行鋯水反應生成氫氣和氧化鋯。導熱性差的氧化鋯薄膜可能使燃料護套更難導熱降溫。

針對前者，工程師們透過製程改良大幅抑制氫脆的可能性；針對後者，則設計了多套主動冷卻系統和嚴重事故管理指南以確保鋯合金護套溫度處於正常範圍。在第三代核電廠的設計中，又額外導入了"被動式安全"設計進一步降低人為操作疏失、延長黃金搶救時間並拉高安全度。

▋耐事故燃料
2000年初期，美國的核能材料專家們開始尋找比鋯合金更優異的護套材料，候選材料包括：改良版鋯合金、SiC/SiC、鐵鉻鋁合金(此時的研究報告仍以“APMT”稱呼、APMT是Kanthal®公司旗下的一款產品)。作為次世代燃料護套材料，在福島事故後有了正式的名字：Accident-tolerant Fuel(簡稱ATF。日:事故耐性燃料、中:耐事故燃料)。

判定為人為災難的福島事故，並非意味著核能的終結，而是新的起點。美國能源局迅速串連起電力研究所、大學、相關機構和企業，提供經費及技術支援執行加強版耐事故燃料計畫(enhanced ATF program)。日本則遲至2014年，官方組織重整、原子力規制委員會建立、第四次能源基本計劃定案後，才投入ATF研發。

耐事故燃料在燃料丸和燃料護套上有以下幾點改良:

>燃料丸：添加微量氧化鉻以拉高安全溫度餘裕。且能提供更高的燃耗值，讓核電廠得以拉高輸出功率同時升級為24個月週期燃料(亦即裝填一次燃料可連續運行24個月)。

>燃料護套：改採用鐵鉻鋁合金。和鋯合金相比，鐵鉻鋁合金能承受約1400度的高溫，同時避免高溫時生成導熱性差的氧化物和氫氣。

兩相組合，新一代的燃料棒除了讓核電廠變得更安全、還讓核電廠得以拉高輸出功率和容量因子，成為更加可靠的基載零碳排電力來源。

▋商用核電廠測試
在美國，耐事故燃料於2014年左右完成實驗室規模測試，隨後於座落於愛達荷國家實驗室的先進測試爐中進行測試。

美國能源局在2019年1月決定對核工業巨頭挹注資金，但同時也附帶了嚴格但書：要求各企業必須在資金挹注後頭14個月內於商用核電廠安裝新燃料並完成首輪測試。

不過，奇異的Global Nuclear Fuel公司已在2018年3月、
於隸屬於旗下的核電廠測試了鐵鉻鋁合金、以及表面進一步鍍鋯的燃料護套。該測試於2020年3月結束、並運往橡樹嶺國家實驗室分析。2019年4月，Framatone公司於喬治亞州、Southern Nuclear公司旗下的核電廠測試了自家開發的耐事故燃料。

兩間公司的進度超越了美國能源局原先要求的進度。不落人後的西屋，也於同年在自家的核電廠測試了新燃料。

美國核能工業組織(Nuclear Energy Institute, NEI)表示希望加速這個進度，同時驗證SiC/SiC材料的可能性。SiC/SiC材料的熔點高達2800度，有潛力運用於極端高溫的環境：重大災害情境下的輕水爐、第四代高溫氣體反應爐乃至核融合爐爐壁。

目前，西屋和Framatone正在驗證SiC/SiC護套包覆技術和全SiC/SiC護套材料，預計於2022年在核電廠中測試。

▋其他國家動態
俄羅斯國家原子能公司(Rosatom)則在2019年底宣布自家研製的耐事故燃料已完成首輪測試、預計於2020年初開始製造。

至於台灣嗎？如果核四廠商轉，屆時剛好可以用到最新的ATF喔，畢竟同樣是奇異生產，也是為了輕水反應爐所打造，往好處想，或許我們現在燃料棒暫時運到別地保管，啟封運回台灣時就是一批更先進的ATF了~~

▋參考資料
1. https://www.powermag.com/vogtle-2-installs-worlds-first-accident-tolerant-nuclear-fuel-assemblies/
2. https://rosatom.ru/en/press-centre/news/rosatom-has-manufactured-first-russian-accident-tolerant-fuel-for-commercial-reactors/
3. https://www.nextbigfuture.com/2017/06/westinghouse-formal-launch-of-safer-nuclear-fuel-with-tests-planned-from-2018-2022.html
4. https://www.energy.gov/ne/articles/new-accident-tolerant-fuel-framatome-being-tested-idaho-national-laboratory