【高端正式開打 常見疑問一次看清楚！】

高端疫苗今天正式開打，近期有許多一再出現的問題，我們特別整理較常出現的十則，從臨床證據和世界狀況，來回答大家更多有關高端疫苗的疑惑。

■1.#高端疫苗只有第二期臨床試驗資料不該發EUA？

在武漢肺炎流行期間，為加快疫苗研發速度，各國、各藥廠對於研發時程做了許多調整，例如過去各期依序進行的試驗，不計成本的透過合併或重疊進行等方式加快。例如一般二期臨床試驗通常僅有數十人，用來探索療效與安全性，並預估三期人數。但在武漢肺炎疫情期間，往往有所謂一二期合併，或二三期合併的臨床試驗加快疫苗研發。

第一波疫苗問世，且大量施打後，一來有些國家感染獲控制難以驗出疫苗效力，再者以安慰劑作為對照組的試驗已經不可能，因此政府與藥廠均嘗試尋找能有效反應療效的「替代性指標」，其中最多人研究的就是以「中和抗體」進行免疫橋接，這也是流感、肺炎鏈球菌等諸多疫苗行之有年的模式。雖然過去採用免疫橋接的，大多是「改良版」疫苗而非全新疫苗，但在各種平台的疫苗都已經研發出的狀況之下，就有越來越多的資料，可以支持免疫橋接。因此，台灣在本土疫情不嚴重，根本做不出疫苗有效性研究的狀況下，就採用擴大二期，免疫橋接的模式，作為EUA標準。


■2.#怎麼不整本照抄美國FDA的EUA標準？

什麼叫做EUA？就是「緊急使用授權」，和一般的藥物使用授權不一樣，有很多條件的限制，正式的說，是在疾病管制署已認定我國疫情及疫苗確有緊急公共衛生情事需求，在疫苗之整體利益明顯大於風險下，在核准的期間內獲准使用。

而當緊急事態解除，或是發現疫苗風險太大，利益不足等狀況下，EUA隨時可以被終止。換句話說就是一種臨時性的「戰時政策」（和病毒作戰）。

因此各國的EUA其實也有點不同，各家藥廠在不同國家進行的三期資料，也多少有差異。各個有研發疫苗能力的國家EUA，都是自己說了算，例如英國優先核准，世界使用量最多的AZ美國就沒准；俄羅斯提早啟用史普尼克疫苗，這都是各國自己的判斷。

在這個情境下，國內狀況「是否緊急」就要自己決定，什麼是國人的「整體利益」是由台灣評估，疫苗有任何不良反應也是由台灣政府負責，都國難當頭了，你還要問美國人什麼叫國難，怎麼評估國難嗎？

科學證據必須結合社會狀況，必須符合公共利益，必須承受國民監督，台灣的EUA標準，重點在於台灣內部的利益是否大於風險，這點當然可以討論，但沒有全球一致的標準。


■3.#免疫橋接是全球首創沒人這麼做？

自從前幾隻疫苗上市後，免疫生成性和疫苗有效性的關係就越累積越多，WHO幾乎每個月都開會討論免疫橋接，到了5月的時候，歐洲、韓國方面都已表達高度意願，果然不等WHO談出一致結果，各國都已經開始制定自己標準。目前國際上除了高端、聯亞以外，已經至少有三個國家為了發展疫苗，主管機關核可以免疫橋接設計進行臨床試驗，如果達到預期的結果，則將核發緊急使用許可。這三國分別是：英國核可法國Valneva VLA2001（滅活疫苗，對比AZ）臨床試驗， 日本核可日本第一三共Ds5670（mRNA疫苗，對比mRNA疫苗）臨床試驗，韓國核可韓國SK生技GBP510（重組蛋白疫苗，對比AZ）臨床試驗。這三家進行的都是第三期臨床試驗，但收案人數均遠小於傳統三期，以SK為例，GBP510僅進行樣本很小的一/二期混合試驗，三期則是實驗組3000人，對照組990人，收案人數和高端二期相近。


■4.#中和抗體無法反映保護力？

在各個保護力相關性（COP, corelation of protection）的指標中，累積最多證據的就是中和抗體效價，認為中和抗體完全沒意義的，可能沒有仔細關心近期的研究。除了極少數病原體（如肺結核桿菌外），中和抗體效價均與保護力有正相關性，在武漢肺炎病毒上目前看起來也是如此。目前中和抗體的COP研究方向大致來自兩個，一是透過康復者血清作為標準品，來校正各家實驗室算出的中和抗體濃度，最常被引述的研究就是今年Khoury在自然醫學期刊（Nature medicine），以及Earle在疫苗期刊（Vaccine）的論文。二是透過各家藥廠三期試驗的大規模資料，去了解中和抗體效價與保護力的關係，這部分藥廠釋出的速度較慢，不久前才有AZ和Moderna的資料。前者顯示，中和抗體效價與康復者血清比值，最高的是Moderna、Novavax、BNT，中等的是Spunik-5、AZ、J&J，最差的是科興，此比值和保護力相關，但非線性關係。後者顯示，同樣是施打AZ或Moderna的受試者，測到中和抗體與結合抗體濃度越高，疫苗保護力越好，突破性感染率也較低。 當然不同模型之間估算起來會有誤差，但由於高端的中和抗體可達康復者血清之1.7~2.3倍，在世界各家疫苗裡面，算是前段的（僅明顯遜於可達4倍的Moderna、Novavax），估算起來保護力均應超過8成，根據現有的資料，當然有很強的信心可表示疫苗有效。


以台灣的染疫人數而言，再做一個3萬人的傳統三期試驗，甚至收到10萬人，因為兩組都不會有太多人感染，因此根本分不出高下。唯一的方式，就是在國外進行臨床保護力（Efficacy）或EUA施打後真實世界保護力（Effectiveness）試驗，我們希望的是，高端目前能詳盡說明在中南美州，如巴拉圭試驗與施打計畫的計畫，因爲這是高端要最快驗證保護力的方式。


■5.#高端沒有做三期臨床試驗所以不安全？

高端可謂我們手頭上最安全的疫苗，在符合FDA針對EUA的安全性試驗人數（3000人以上）標準下，其各項常見副作用，大多比市面上各種mRNA、腺病毒疫苗為低，例如發燒發生率約0.7%，更是AZ（7.9%）的1/10，Moderna(15.5%)的1/20，頭痛、倦怠、肌痛也都比其他疫苗來得低，唯一較高的副作用是注射部位疼痛（71.2%），而臨床試驗中無明顯超過背景值的重大不良反應。

加以蛋白次單位疫苗使用經驗多，且高端的佐劑也已經在實際核可上市的B肝疫苗運用過，安全性相對已被掌握。說高端不安全，可以說是對疫苗特性，以及各疫苗臨床試驗資料的極度無知。

然而，高端畢竟含有一種新的蛋白質抗原，開始施打後，仍須密切監測大規模施打下有無罕見副作用。例如AZ的TTS，或mRNA疫苗的心肌炎副作用，發生率都在百萬分之5~10左右，也就是取得EUA大規模施打後才發現。這種類型的副作用，做三期也都不會發現。這代表臨床使用安全性監測（相當於第四期臨床試驗），以及隨時調整EUA的重要性。


■6.#國家在高端還沒通過EUA就先簽約採購？#高端提前量產有問題？

美國在曲速計畫（Operation Warp Speed）期間，和Moderna、Novavax、JJ、AZ、Sanofi/GSK、Merck等藥廠都是先期投入每家10億美元以上經費並預先採購，Pfizer儘管沒有直接從曲速計劃取得資金（他們希望保持策略彈性），也得到了預先採購訂單。而各藥廠在獲准EUA以前，也都開始進行量產，否則等到核准才量產，根本來不及提供疫苗。

而其餘未上市的疫苗也是一樣，英國今年向Valneva訂購6千萬劑還在免疫橋接試驗中的疫苗後，在2月1日又多訂了另外4千萬劑。據《路透社》報導，英國已又再追加額外了9千萬劑。若疫苗獲得批准，今年到明年間，英國將獲得1億劑疫苗，2023年至2025年將再獲得追加的9千萬劑，總計共1.9億劑。


■7.#高端良率不到兩成？

蛋白質疫苗雖然技術成熟，但關鍵在於製程須控制條件多，產能相對受限。使用昆蟲細胞平台分泌蛋白質的Novavax，因產能及品管問題，也影響其申請EUA使用的速度。

高端供應臨床試驗小量生產的反應槽僅2L，當要大量生產時，轉換到50L製程，最早做出的兩批糖蛋白修飾化程度有明顯上升，因此不符合標準，在調整各種條件後，後續50L製程生產的產品已證明與2L製程特性分析具一致性。這是疫苗進行批量放大過程中可能發生的調整過程。有不明有心人士，拿新產線上線後試製的首幾批貨狀況，就說「82%產品被退貨」、良率僅2成，這是擷取疫苗產能轉換過程中一環來故意操作。

事實上，食藥署對高端疫苗的檢驗封緘比其他疫苗更嚴格，耗時更久，均需經過食藥署檢驗外觀、pH值、鑑別、無菌試驗、細菌內毒素、總蛋白含量、異常毒性試驗、抗原含量，甚至還有其他疫苗沒有進行的抗體效價測定等項目，確保品質及安全無虞，始可放行，耗時會將近一個月。因此民眾打到的疫苗，每一批都是完成檢驗的疫苗，自然沒有良率低的問題。


■8.#高端沒有WHO認證就不好？

疫苗之核准使用並非透過「國際認證標準」，而是由各國自行認證，屬於主權國家之權限。然而部分媒體或政治人物所稱把國際認證，和WHO認證疫苗，也就是WHO EUL（緊急使用清單）內的疫苗等同起來，實際是一種混淆。WHO EUL內的疫苗包含AZ、JJ、BNT-Pfizer、Moderna、國藥、科興，由於WHO列入清單內並無法影響個別國家核準與否，此清單最大意義其實是作為COVAX疫苗的採購選項，國藥、科興中選的原因之一是便宜並能供貨給COVAX。然而，歐美國家並不承認中國的科興、國藥疫苗，而不論三期臨床試驗，或實際施打的效果也顯示，中國疫苗的有效性明顯低於前幾隻歐美疫苗，科興疫苗的抗體生成，更只有高端的1/10。令人納悶，是否有人意圖透過WHO EUL「夾帶中國疫苗」。

疫苗要得到「國際認證」，正確的意義其實只有兩個：1.認證可施打：通過個別國家FDA核可取得EUA或藥證。 2. 認證可通行：通過個別國家承認為有效接種的疫苗。這都要和個別國家一一去談，前者如高端在巴拉圭進行臨床試驗並爭取EUA。後者如高端送交資料給歐盟EMA，或是台美洽談疫苗認證，都需要個別的談判。


■9.#為什麼國際上已經有疫苗了不大量採購就好？

由於武漢肺炎疫情看不見終止的一天，且無法估計未來變種病毒造成的突破性感染（打疫苗仍然感染），甚至免疫逃脫（疫苗對變種病毒無效），因此生技產業較發達的國家，都仍積極準備研發新疫苗，作為未來次世代疫苗、加強針（booster）、甚至應付週期性施打所需。例如，韓國雖然希望以BNT與Moderna為主力，完成大部分民眾接種，但韓國政府還是把疫苗和半導體與電池並列為「國家三大戰略技術領域」，將投入2.2兆韓元（約533億台幣）注資疫苗研發，並提供降稅優惠，希望達到技術與生產自主，將韓國打造為「全球疫苗中心」。前述SK生物的蛋白質疫苗之所以要透過免疫橋接力拼快速上市，根據韓聯社報導，就是「考量韓國國內尚無許可重組疫苗潛力」，希望手頭上能至少取得一種蛋白質疫苗，讓防疫選擇更多元。同樣的，日本目前也有鹽野義與第一三共準備進入三期臨床試驗，還有KM Biologics與AnGes投入開發，日本政府也預定投資15億美元（約419億台幣）加速臨床試驗。 由於海外三期臨床試驗成本相當高，例如高端在巴拉圭三期試驗經費就要超過千萬美元，要在疫苗競賽中勝出，更需要國家一定的支持。


■10.#打高端疫苗無法出國？

實際上，目前唯一認證「疫苗完整接種」才能入境免隔離的國家，僅有沙烏地阿拉伯。其餘有開放入境的國家多在「疫苗」、「檢驗」、「感染康復」等不同證明中，提供其一就可。例如歐盟的「武漢肺炎數位證明」（EU Digital COVID Certificate）包含「曾經接種疫苗」或「檢驗陰性」或「感染後康復」三種驗證，可以用不同同方式出具證明，不一定是透過疫苗接種。 至於許可疫苗的種類包含哪些，也都是各國自行決定，或與其他國家談判，並無世界一致標準。 因此，除非近期一定要前往沙烏地阿拉伯，否則不用擔心打了高端就無法取得疫苗認證的問題。

COVID-19 的兒科急診日記

重要新聞

美國口罩政策大轉彎，由於Delta變異株肆虐，美國CDC 7/27呼籲打完疫苗在疫情熱區室內仍應戴口罩。

美國官員表示，調查發現打完疫苗後染疫個案的體內病毒量，與未打疫苗者相當，仍可能散播病毒。

美國官員強調這是個「艱難決定」，更新口罩指引是反映最新科學證據。

原因為何?

就是擔心--「突破性感染」

我們來看一篇新的論文

新英格蘭醫學雜誌（NEJM）7/28發表一篇來自以色列的重要研究，這篇文章為現實環境中接種後的突破性感染風險提供了參考。

「研究重點先說明」

1. 在完全接種疫苗的醫護工作人員中，突破性感染發生率為0.4%，且大多數人幾乎沒有症狀，也沒有進一步傳播給他人。

2. 以色列的這篇研究，85%突破性感染的病毒分離株為Alpha突變株。

3. 突破性感染者在感染期間的某個時間點具有高病毒載量。

4. 突破性感染與中和抗體水準不高有關。

這項研究在以色列最大規模的Sheba醫療中心進行，研究人員分析了2021年1月20日-4月28日期間醫護工作人員中的突破性感染情況。

2020年12月19日至2021年4月28日，Sheba醫療中心所有12586名醫護人員中，11453人（91%）接種了兩劑BNT疫苗。

突破性感染率低，僅為0.4%。

完全接種疫苗的醫護工作人員中共1497名（13.1%）接受過核酸檢測，其中共發現到39例新冠突破性感染（定義為接受第二劑BNT疫苗 ≥11天後檢測到核酸陽性，且接種後6天內沒有報告明確的暴露或症狀）。

而且，每發現一個突破性病例，就有超過38人接受檢測，總體檢測陽性率為2.6%。研究團隊指出，這一陽性率遠遠低於當時以色列全國人口中的整體陽性率。

如果考慮所有完整接種疫苗的人數，突破性感染率很低，僅為0.4%。

這些突破性感染病例中85%（28/33） 的病毒分離株經檢測為Alpha突變株，在研究期間，Alpha突變株是以色列最普遍的流行毒株。

接種疫苗後感染的症狀輕微、傳染性低。

這39例發生突破性感染者平均年齡為42歲，大多數（64%）是女性。

整體來看，接種後感染的大多症狀並不嚴重。

在所有39例突破性感染中，26例（67%）有輕微症狀，沒有人需要住院治療。

不過，值得注意的是，雖然症狀輕微，但持續時間可能不短。31%感染者在診斷後14天仍有殘留症狀；在診斷後6周後，19%感染者報告仍有長期症狀，包括失去嗅覺、持續咳嗽、疲勞、虛弱、呼吸困難或肌痛。

此外，74%（29例）突破性感染者在感染期間的某個時間點具有高病毒載量（核酸PCR檢測Ct值<30），其中17例（59%）的同步抗原檢測快速診斷測試（Ag-RDT）結果呈陽性。

詳細流行病學調查未發現任何繼發感染，也就是說，這39例突破性感染沒有造成進一步傳播。

突破性感染的可能原因是甚麼?

突破性感染與中和抗體水準不高有關！

結果發現，突破性感染者在感染前中和抗體水準明顯更低（GMT[幾何平均效價] 192.8 vs 533.7），中和抗體效價與未感染者的比值僅為0.361。

在突破性感染者中，感染前的中和抗體效價越高，病毒載量越低（N基因Ct值較高）。

此外，突破性感染者在感染前的S蛋白特異性IgG抗體水準也更低（GMT水準與對照組比值0.514）。

基於這些發現，論文總結指出，罕見的突破性感染與中和抗體水準不高有關，考慮到病例具有傳染潛力，且通常症狀不明顯，可能帶來相應防疫控制的挑戰。

最後，無論如何，接種疫苗仍是防重症或死亡最有效方式，即便是面對Delta變異株，疫苗也能降低病毒在社區間傳播，但是打完兩劑疫苗就一定不會染疫?

答案已經很清楚了！

圖：登山都是一種突破性的挑戰！

【✍️涂醫師觀點：高端疫苗EUA通過，困難才將開始】

看到食藥署長吳秀梅宣布：「食藥署於110年7月18日邀請國内化學製造管制、藥學、學、公衛、法律及醫學倫理專家召開會議，討論高端MVC-COV1901新冠肺炎專案製造申請案，經過充分地審查與討論鑑於高端疫苗的中和抗體數據已證明不劣於國人接種AZ疫苗的中和抗體結果，達成食藥署公告的新冠疫苗專製造或輸入技術性資料審查。」通過高端新冠肺炎疫苗緊急使用授權（EUA）的申請，允許專案製造。

吳秀梅表示，在高端疫苗組AZ疫苗組，原型株活病毒中和抗體幾何平均效價比值的95%信賴區間下限為3.4倍，大於標準要求0.67倍。審查會議專家出席21人，其中主席不參與投票，18人同意、1人補件再議、1人不同意。

這個消息讓曾經擔任過疾病管制局局長及衛生署長的我極為高興！

1️⃣ #國產疫苗美夢成真。我從擔任疾病管制局長時，就非常重視新興及再浮現傳染病。因為台灣的公共衛生做得很好，對已經知道的、有名字的傳染病，我們都能夠克服。但對於新興的傳染病，如果沒有世界衛生組織（WHO）的及時協助，沒有國際的合作，台灣要多犠牲一些人才能展開正確的防疫。尤其在疫苗採購上，我們不是世界衛生組織的會員國，又有中國的政治干擾，常常買不到或慢了一步。

因此自己研發生產疫苗非常重要，至少當成戰備物資，以應不時之需。我們疾病管制局本來就有一些傳統疫苗，都技轉給國光疫苗公司生產，再向他買進。為了讓國光和日本北里公司合作的流感疫苗可以生存，我還特別引進「複式結標」，#讓疫苗接種不要因為得標廠商缺貨而停擺，也讓本土疫苗公司有一席之地。

為了帶動新的疫苗研發製造，我們在疾病管制局成立後，就決定建立疫苗先導工廠（pilot plant），把實驗室研究出來的疫苗增加產量（scale up），生產可以提供研究及臨床實驗的量，並了解生產大量時可能造成的困難，改善後再技轉給外面的公司大量生產。先導工廠生產線是可以快速換裝的，才能應付不同疫苗的生產。

這已經是20年前的事了。20年來台灣都只有一家國光疫苗，現在看到高端公司成功做出疫苗，非常高興！

2️⃣ 雖然政治上波濤洶湧，對國產疫苗的批評不斷，我曾行文請各界尤其是政治人物，#不要在臨床試驗尚未解盲前就指三道四，請大家尊重審查的專家。我在醫界及公衛行政多年的經驗，了解台灣醫界人士都是非常尊重科學數據，自主性很高的專業人士。這次審查委員中有一位反對、一位保留，正是每個人都獨立自主判斷的證明。而最後以18:1的票決通過，更是尊重多數的決議。非常高興！

3️⃣ 食藥署多年來被人說成是生技產業的絆腳石，前年我特別去找吳秀梅署長，說明我推動「#從管理走到服務再走到共同成長」的理念，期待食藥署在替國人的食品藥品安全嚴格把關的同時，能在行政上更加快速，並且以和業界共同成長的心態，解決食藥署事務官的困境。

近年來很多新興的治療，如疫苗治療、細胞治療、基因治療……等，如果沒有和業界共同成長，一定曠日費時，無法在國際競爭。

看到最近食藥署的表現，各界都非常滿意。套句吳秀梅署長的話：食藥署已經不只是食品藥物管理署，而是食品藥物發展署了。這雖然是開玩笑的話，但是符合我的「#整個台灣就是一家大生技醫藥公司」的理念。看到這次高端疫苗審查的快速作為，很多人可能不知道食藥署（TFDA）及財團法人醫藥品查驗中心（CDE）同仁，在高端公司研發過程，已經駐廠服務很久，就是我說的共同成長，才能有這麼快的行政效率。

全世界還在受新冠肺炎病毒疫情困擾，全球有一百多種疫苗在競爭，台灣國產疫苗的研發尤其在蛋白質疫苗研發上，在世界上還算快的。我很高興！

4️⃣ 這次高端的疫苗其實是美國國家衛生研究院（NIH）所研究出來的，和mRNA的莫德納疫苗師出同源。聯亞疫苗解盲成功，其疫苗也是來自美國。當然把研發的疫苗變成可以量產的疫苗，高端還是做了很多開發相關的研究及製程的改善。台灣疫苗公司能夠和美國醫藥界合作，表示我們的生物科技能力已經受到肯定。#高端的成功也建立了台灣生技產業未來和國際藥廠合作的基礎。我很高興！

5️⃣ #高端疫苗的品質好不好？我想3815名受試者的結果，其安全性基本上是沒有問題的，當然更少見的不良反應在緊急授權使用後還要繼續地追蹤。至於保護力好不好，因為食藥署採用「免疫橋接」方式作為替代性指標，雖然世界衛生組織在5月26號已有討論，但台灣可能是世界第一個使用的國家。

高端疫苗和AZ疫苗比較的結果：中和抗體幾何平均效價比值的95%信賴區間下限為3.4倍，可以說服多數的審查委員，因此通過緊急授權使用。但這不是完整的保護力資料，只是依據免疫原性與疫苗保護力關聯性（correlates of protection，CoP）模型推論保護力。高端疫苗受試者血清抗體濃度更是康復者血清的6倍，而依CoP模型推估，高端疫苗保護力並不會讓BNT、莫德納等保護力逾90％的mRNA疫苗專美於前。

但畢竟CoP只是推測，真正的保護力未來仍有待第三期臨床試驗及上市後的資料追蹤來補足。#EUA其實就是一種權衡（trade off）的作法，就是要犧牲多少可能的錯誤來達到緊急的保護作用。因此緊急使用授權只能由政府來使用並承擔可能的後果，資料還不完整時就使用，廠商是不必負責的，政府給予緊急授權使用，就是為了達到更重要的防疫效果，因此政府必須自己負責並解除業者的責任。有人認為需要第三期臨床實驗完成後才可以使用，這是誤解了EUA；但若以為既然緊急使用授權就表示絕對安全，一定有效，也是誤解。EUA是一種權衡，是緊急時將就先用，使用後還是要密切追蹤，隨時可以收回。

由於台灣很少使用EUA，有些人不習慣，會把EUA想成等同原本正常程序的藥證許可。以為通過EUA就可以自由販賣使用，因此產生任何人都可以依《藥事法》48-2條緊急申請使用；以及認為免疫橋接只看中和性抗體效價完全無意義，沒有三期臨床試驗的數據前不應通過EUA。

這方面的爭議不會因食藥署通過高端疫苗的EUA而減少，衛福部還是有必要做更多的說明。其實民主政治就是權衡，是用數人頭的方式來解決爭議，以期得出給最多數人最大利益的做法。一人一票，票票等值，沒有人因為政治或學術地位就比較大聲，這就是民主。面對新興傳染病疫情，不管是SARS或COVID-19，專家團隊都必須在科學及民主的原則下，討論出當時對國人最適合也最有利的政策。

高興之餘，我也要提醒高端公司，#這次緊急使用授權才是困難的開始。疫苗研發是最容易的部分，證明安全較困難，這部分大體通過。證明有效更困難，這部分以免疫橋接證明不輸AZ疫苗，得到EUA，算是局部通過，可以使用。

期待高端公司認真做好施打者追蹤及第三期臨床試驗，為將來進軍國際打下基礎。最困難的是生產，品管、冷鏈、運輸、不良反應、媒體應對、政治需索及干擾⋯等很多困難要克服。未來還有國際市場競爭及永續生存的戰爭，簡言之，困難才剛要開始。