「與台灣同行」—蛋白質疫苗的優缺點，和關鍵技術

高端疫苗是台灣首支與美國衛生研究院（NIH）合作開發的疫苗，與另一款美國生物科技公司諾瓦瓦克斯（Novavax）所研發的Covid-19疫苗同樣採取「蛋白質次單位技術」(即「基因重組蛋白技術」)。
　
■美國諾瓦瓦克斯（Novavax）同樣採用蛋白質次單位技術來研發疫苗
美國生物科技公司諾瓦瓦克斯（Novavax）表示，其研發的兩劑式Covid-19疫苗，在美國和墨西哥的第三期大型臨床試驗結果顯示，對有症狀感染具有逾9成的保護力，對中度至嚴重感染的保護力更達百分之百，且對全球主要變種病毒株的保護力也達9成。
　
根據美國全國公共電台（NPR）報導，美國藥廠諾瓦瓦克斯採用「蛋白質次單位技術」，這種疫苗與已在美國獲得緊急授權使用疫苗，其不同之處在於此種疫苗包含棘狀蛋白本身，人體無需再製造，再搭配一種輔劑，以強化免疫系統反應，可讓疫苗更具保護力。
　
《自然醫學》（Nature Medicine）期刊最新研究也指出，藉由以Covid-19復原患者血清的中和抗體濃度做比較，結果顯示七款Covid-19疫苗中，保護力最佳的是莫德納、諾瓦瓦克斯及輝瑞，其次分別為俄國衛星五號疫苗、AZ與嬌生，最後則是中國科興疫苗。
　
蛋白質重組技術過去曾用在B型肝炎與百日咳疫苗。台大醫院小兒感染科醫師李秉穎曾表示，蛋白疫苗不會像mRNA或腺病毒到處跑，該疫苗透過肌肉注射讓局部產生免疫反應，不會有過敏性休克或血栓等副作用；此外，蛋白質的物性比mRNA穩定許多，因此無須特殊冷鏈要求[1]、[2]。
　
■蛋白質疫苗的優缺點，和關鍵技術
蛋白質疫苗的目的，是讓「白血球看到『關鍵的』蛋白質」。在三十多年前，用純粹的病毒蛋白質做為抗原的首款疫苗－B 型肝炎疫苗上市。
　
相較於常聽到的 mRNA（如：莫德納）、腺病毒載體（如：牛津 AZ）、去活性（如：科興）疫苗等，使用純粹的蛋白質做為疫苗，有以下優點：
►使用歷史悠久
▪蛋白質疫苗開發至今，已累積了三十多年以上的接種經驗。
▪如我們熟悉的「B 肝疫苗」、「子宮頸癌疫苗」等。相較於 mRNA、腺病毒載體疫苗，蛋白質疫苗在臨床熟悉或民眾信任度上，更讓人放心。
　
►友善保存環境
▪蛋白質疫苗僅需 4℃ 保存。
▪相較於需要低溫冷鏈的 mRNA 疫苗，保存與運輸條件更便利。
　
►沒有血栓副作用風險
▪已知腺病毒載體疫苗（如牛津 AZ）有一罕見但致命的副作用：「血栓併血小板低下症候群（Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome, TTS）」。目前推測可能是由疫苗外洩之負電的核酸所引起，而蛋白質疫苗不含類似物質（帶負電之高分子），較無此疑慮。
　
►沒有整顆病毒的風險
▪歷史上曾發生幾件慘烈的疫苗事故，都與直接使用病毒的去活性有關。1955 年的美國，藥廠用整顆病毒製作小兒麻痺疫苗時，因為未能完全殺死病毒，也就是疫苗內仍有活病毒，結果導致 4 萬人染病、近兩百人癱瘓、10 名孩童死亡。蛋白質疫苗不使用整顆病毒，無此疑慮。
　
蛋白質疫苗也有天生的缺點：因為「不夠像病毒感染細胞」的過程，而產生的免疫力不足。所以此類疫苗中，有兩個關鍵成分：「抗原」及「佐劑（adjuvant）」。
►「抗原」讓白血球認識敵人
▪Novavax 疫苗抗原的特色，在於使用「修飾後穩定態的棘蛋白（spike protein）」。
▪從 2002 年的 SARS 後，科學家針對冠狀病毒累積了各類研究。他們發現，想對該病毒家族開發疫苗，「表面棘蛋白」是最好的抗原。
▪科學家可透過基因工程，讓細胞生產大量的目標蛋白質；大量的棘蛋白被生產，並黏著在奈米顆粒上，形成表面佈滿抗原的奈米粒子（30~40 nm）。而這種大小、仿似真實病毒的奈米粒子（virus-like nanoparticles, VLPs）設計，能誘使淋巴系統捕捉、進一步提升抗原被白血球吞噬、辨認的效果。
　
►「佐劑」模仿微生物入侵的信號，激發更強烈的抗體反應
▪Novavax 的佐劑（Matrix-M™）則使用了樹皮裡的東西。
▪皂樹（Quillaja saponaria）的樹皮萃取物：皂苷（Saponin），它能讓局部組織發炎、受損，模仿病原體入侵人體的反應，呼喚更多的免疫細胞到達現場、吞噬更多抗原[3]。
　
■次單位疫苗 ─「重組蛋白疫苗」
次單位疫苗是最近幾十年發展出來的技術，「次單位」意為只取病原體一部分結構製成疫苗。
作法有兩種：
▪一種天然的次單位疫苗，直接培養病毒再取出病原體一部分毒素，純化減毒後做疫苗。
▪另外一種是重組的次單位疫苗，又稱重組蛋白疫苗，這次國內3家疫苗廠，國光生技、高端疫苗及聯亞生技，研發的新冠疫苗即是「重組蛋白疫苗」。
　
「國家衛生研究院感染症與疫苗研究研究員暨生物製劑廠」劉士任 執行長解釋，所有的生物體包括病毒及細菌都有基因，也就是DNA，DNA製造RNA、RNA製造蛋白質，病毒或細菌外殼有很多不同表面蛋白，重組蛋白疫苗就是在病毒外殼的蛋白中，篩選出所需的病原蛋白質，以基因工程的技術，將蛋白質的DNA序列植入細胞培養，使細胞長出病毒蛋白質加以純化，再製成疫苗打入人體，讓免疫系統經由偵測到病毒蛋白產生免疫反應。
　
現在的B型肝炎疫苗跟HPV（人類乳突病毒）疫苗，都是用重組蛋白的技術來製成疫苗。但蛋白質純化需要時間，而且不同蛋白質純化技術不一樣，開發蛋白質疫苗需較長時間[4]。
　
■因應未來新興傳染病，長期備戰才是正解
冠狀病毒與流感病毒同屬RNA病毒，流感病毒由8條、冠狀病毒由1條RNA組成，它們的複製過程由於缺乏校對機制，容易累積突變。中研院基因體研究中心研究員馬徹分析，這就是RNA病毒如此善變難搞的原因，連研究了百年的流感，到現在都還找不到萬用疫苗預防或萬靈丹治療，更遑論是人類還很陌生的冠狀病毒，不過相關領域的科學家仍持續在努力。
　
新冠肺炎全球大流行，甚至有流感化趨勢，馬徹語重心長地說，這是全世界要一起面對的問題，大家不必過度恐慌！新冠肺炎不會是人類最後一個面對的新興傳染病，說不定10年後又有新疫情爆發，任何國家都要長期投資備戰，對於新興傳染病的相關研究是「養兵千日，用在一時」[5]。
　
　
【Reference】。
1.來源
➤➤資料
∎[1] (自由時報)「高端二期解盲成功》技術同門Novavax」：https://ec.ltn.com.tw/article/paper/1454103
∎[2] (自由時報)「諾瓦瓦克斯疫苗 保護力逾9成」：https://news.ltn.com.tw/news/world/paper/1454747
∎[3] (PanSci 科學新聞網)「Novavax 疫苗的優缺點？蛋白質疫苗的關鍵技術！」：https://pansci.asia/archives/323206
∎[4] (康健雜誌)「台灣新冠疫苗最快3月到貨，5張圖看懂疫苗怎麼做」：https://www.commonhealth.com.tw/article/83548
∎[5] (科技大觀園)「檢測、治療、疫苗——科學家抗疫總動員」：https://scitechvista.nat.gov.tw/Article/C000003/detail?ID=8800cc8c-085a-40b3-a127-98437cb071ad
　
➤➤照片
∎(康健)「台灣新冠疫苗最快3月到貨，5張圖看懂疫苗怎麼做」：https://www.commonhealth.com.tw/article/83548
∎「Vaccinating health and care staff」：
https://content.govdelivery.com/accounts/UKDEVONCC/bulletins/2b3f58d
　
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Nature Medicine

【卡介苗會是COVID-19「現成疫苗」嗎？】
COVID-19（又稱武漢肺炎、新冠肺炎）重創全球，義大利是重災區之一，但同樣是南歐國家，葡萄牙感染率不到義大利的20%、也只有西班牙的28%；每百萬人口死亡率，台灣、韓國也明顯低於其他國家。雖然目前各國篩檢率及確診工具差異大，致感染率與死亡率基準不一；但是，許多科學家發現，初步看來，低感染率與死亡率的國家，多為卡介苗強制接種的國家；反之，感染率與死亡率偏高的國家，多數無強制施打卡介苗。(資料來源: 【註1】)


武漢肺炎疫情已成全球共同難題，各國紛紛研發新冠病毒的快篩試劑、疫苗等，但近期多國研究指出，用於預防結核病的卡介苗疫苗也能對抗武漢肺炎。


【國家衛生研究院 副院長】司徒惠康今（4/9）表示，依澳洲等國家從流行病學角度研究發現，若採施打卡介苗為國家政策的國家，在這波武漢肺炎疫情是較減緩的，目前已有多國想與台灣於卡介苗疫苗進行合作計畫。


司徒惠康說，近兩周回顧以往卡介苗相關研究，包括動物實驗，或是日本對年長者於卡介苗的中型研究等，證據均支持施打卡介苗對肺炎有交叉保護作用，但證據力還不夠強；如日本研究，篩選體內已無卡介苗效價的長者予以補打，經追蹤1年以上時間，此類長者罹患肺炎的風險比沒有補打的人下降。


司徒惠康指出，卡介苗對武漢肺炎有無預防效果仍須研究證實，但利用卡介苗對抗武漢肺炎已成全球另一個趨勢；國內也有自製卡介苗的能力，目前已有國外機構想與台灣合作，國衛院也在思考此議題，主要是該疫苗十分安全，只是不知其保護效果，而現在也無強烈科學證據，但若有3至5成保護力，有些人說不定還是會願意接種。(資料來源:【註2】)


武漢肺炎蔓延全球、美國、日本最近都有研究發現，預防結核病的卡介苗，似乎可在一定程度上協助人體對抗武漢肺炎病毒，包括台灣、東歐等接種卡介苗國家疫情也較受控制。【台大醫院感染科】黃立民醫師解釋，卡介苗能訓練人體免疫反應，打過卡介苗的人對付武漢肺炎等冠狀病毒，或許免疫效果也會比較好。


為了預防肺結核，在台灣出生不久的小孩都要接種卡介苗，現在美日新研究發現，強制施打卡介苗的國家，罹患武漢肺炎死亡率比較低，疫情控制似乎也較成功。


【台灣感染症醫學會理事長】黃立民說，「這是一個觀察，不過這還沒完全被證實，可是卡介苗本身它有一個訓練，第一線免疫反應很強的功能，打了卡介苗後我們的第一線免疫反應會變得比較反應好，現在看起來很可能因為免疫訓練的關係，使得打過卡介苗的人應付冠狀病毒的時候效率也比較好。」


醫師證實打過卡介苗的人，面對病毒入侵的免疫反應，效果的確較好，但認為還得等更多臨床實驗結果出爐。如今疫情延燒，各界都在期盼快篩、疫苗或藥物能盡快上市。(資料來源: 【註3】)


■ 數據分析：強制接種卡介苗國家，COVID-19感染率和死亡率都較低
為什麼針對肺結核設計、研發的卡介苗，會被認為對引發COVID-19的新冠病毒SARS-CoV-2可能有保護力？


近來國際上陸續有多篇文章指出，有強制接種卡介苗的國家，在COVID-19疫情中相對受傷較輕；有些醫療體系較脆弱的國家，也在這次疫情當中躲過一劫，引發不少科學家好奇。


4月6日刊登在《醫學假設》（Medical Hypothesis）的文章就探討全球卡介苗接種率與COVID-19大流行間的關係。研究者從統計上發現，無論是COVID-19的感染率或死亡率，有持續強制接種卡介苗的國家，都顯著低於沒有或停止強制接種的國家。


根據該研究數據，在截至3月23日、COVID-19案例數至少500名的40個國家中，無強制施打卡介苗的國家如冰島、盧森堡、義大利，每百萬人確診個案數均在1,000人以上；反觀有強制施打的國家中，感染率最高的伊朗，每百萬人個案數僅為274人。


■卡介苗為什麼可能有效？
儘管疫情數字存在多種變因，各國檢測能力和方式都是可能因素，仍須在臨床上驗證因果關係，但相關的推測也為對抗疫情帶來另一道曙光：人類或許可以透過這支「現成疫苗」防護高風險人員，在新型冠狀病毒疫苗問世前的空窗期，發揮潛在保護作用。


多篇文章所指向的學理，卡介苗可能有強化「非特異性免疫」效果，所以對於不同入侵人體的病原體，也可有一定防護效果。


【國家衛生研究院-感染症與疫苗研究所】杜鴻運 副研究員指出，科學家最近10年從流行病學角度發現，打了卡介苗的小孩子，感染呼吸道疾病而死亡的比例特別低，科學家因此開始推測，卡介苗存在交叉保護效果；過去這5年，美國已有研究發現卡介苗存在「訓練先天性免疫（非特異性免疫）」的功能，因此這波疫情中，很多科學家都懷疑卡介苗發揮類似功效。


【國衛院感染症與疫苗研究所台南院區】吳綺容 主治醫師解釋，人體免疫可以分為第一線的「先天性免疫」（innate immunity，非特異性免疫）及第二線的「後天性免疫」（adaptive immunity），過去研究發現卡介苗可以誘發自然殺手細胞、單核球、巨噬細胞等先天免疫細胞的免疫反應，提升他們對付病原體的能力。


■疫情下，台灣改良計畫有新目標
卡介苗改良，是國衛院原訂的任務，在COVID-19疫情中，也同時有了新目標。


杜鴻運表示，過去調查發現，台灣年輕人很多感染的結核桿菌是「北京株」，東南亞有打卡介苗的國家也發現，北京株感染率比較高。國衛院正研發「重組卡介苗」，放入北京株特有的基因，也加入可增強免疫反應的細胞激素，希望在結核病上達到較好保護力，目前也已完成動物實驗，研究結果即將發表。


杜鴻運也補充道，針對COVID-19疫情，國衛院也規劃以卡介苗為平台載體，加入新冠病毒抗原基因片段，作為此次疫苗研發上的「備案」，如此作法有潛力兼顧先天性免疫、後天性免疫兩個層面。


想要證明卡介苗對SARS-CoV-2的防護力，須透過更嚴謹的動物實驗、人體試驗加以證實。國衛院團隊已開始爬梳相關文獻，也為設計相關研究進行前期準備。


「國衛院研究團隊成員-吳綺容 醫師」表示，有研究指出先接種卡介苗，再接種流感疫苗，可提高、加快人體對H1N1病毒的抗體產生。不過由於流感疫苗為三價，對於其他兩種疫苗株沒有特別反應。不過她也指出，對於此次新冠病毒，接種卡介苗是否會導致「細胞激素風暴（cytokine storm）」引發重症，目前仍是未知，因此須釐清接種卡介苗後的細胞激素分泌趨勢。


【台大公衛學院】陳秀熙 副院長則認為，卡介苗通常25歲之後效價就消失，通常有真的保護是在25歲以前，卡介苗的證據可能還要再確認。他也認為，台灣其實可以把400多病例叫出來，跟流感病例、其他非確診（COVID-19）病例來做比對，藉此評估卡介苗的角色。


其實除了卡介苗，陳秀熙認為，台灣2019年公費流感疫苗首度改為4價的流感疫苗，以及肺炎鏈球菌疫苗也很重要，讓患者不容易產生重症，這些都可能是保護台灣度過這一劫的解釋，值得進一步研究。(資料來源: 【註1】)


【Reference】
1. 來源
➤➤資料
∎【註1】: (報導者 The Reporter)【卡介苗會是COVID-19「現成疫苗」嗎？台灣、哈佛將展開跨國研究解密】: https://bit.ly/3bTfsaQ
∎【註2】: (蘋果新聞網)【多國想找台灣合作卡介苗抗疫　國衛院：已成全球趨勢但尚無有力證據】: https://bit.ly/2KK5yMK
∎【註3】: (Yahoo 新聞)【接種卡介苗的國家較能控制疫情？黃立民：免疫訓練的關係】: https://bit.ly/35g4eL4


➤➤照片
∎【註1】: (報導者 The Reporter)【卡介苗會是COVID-19「現成疫苗」嗎？台灣、哈佛將展開跨國研究解密】: https://bit.ly/3bTfsaQ


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【族群大、傳播強、致死少、很難好，讓武漢肺炎威脅超越流感】
COVID-19（俗稱武漢肺炎）已經造成上千人死亡，此一源於武漢的病毒被命名為 SARS-CoV-2，意思是類似 SARS 的第二種冠狀病毒，本文中接下來談到此病毒，會以 SARS 二世稱呼(2020年2月世界衛生組織正式訂名為COVID-19)。


疫情將如何發展，台灣該如何看待？可以用「演化的角度」推論一番。


■怎麼樣才是病毒的理想樂園？
➜病毒的族群愈大，也就是感染的宿主愈多，天擇的力量就會愈強。
演化的目標姑且簡化為「生生不息，繁榮昌盛」。病毒需要宿主才能生存，假如殺死宿主，自己也會喪命；殺死宿主以前趕快先傳給下一個宿主，是一種解決方法。不過最理想的狀態，還是完全不殺死宿主，讓每一個可能的宿主都成為病毒的樂園。


➜SARS二世能感染大量人類這件事，有助於天擇發揮，篩選出對病毒有利的變異，讓病毒更容易適應人類。
➜換句話說，SARS二世感染愈多人類，將愈有機會更適應人類。


■若是當作普通流感會怎麼樣？
➜最大的危害是會癱瘓醫療體系，讓病人塞滿醫院。
假如當作流感處理，鑽石公主號的情況可以讓我們推測可能的狀況。這艘遊輪約有 3000 位成員，與陸地隔離的期間，只有出現症狀的乘客才下船治療；直到十餘天後讓健康乘客下船為止，有超過 600 人感染病毒，截至（2020/02/27）上午10時30分止，日本國內武漢肺炎的確診病例（包含鑽石公主號郵輪）共有894例，逼近千例，其中有51人重症，而日本死亡案例共7人，重症率超過5%。(日本疫情數據，資料來源: 【註4】 )


➜傳播強、致死少、族群大，COVID-19的各種特徵綜合起來，使它在適應人類宿主的路上相當有利；但是遠高於流感的重症率和致死率，讓它的殺傷力遠勝流感。(資料來源: 【註1】)


■台中市衛生局長、耳鼻喉科醫師曾梓展說，病毒沒有宿主不能活，冠狀病毒會寄居在哺乳類身上，但病毒也會隨宿主死亡，無法繼續擴散下去，在演化過程算是失敗。然而這次的新冠病毒卻不同以往，除了也有很強的感染力，更有許多感染者無症狀，卻可能繼續傳染給別人，攻擊的對象、引發的症狀反應也不一致，就像經過精心設計的病毒演化秀，遠比當年的SARS病毒還要聰明，讓自己「匿蹤」，更容易在人群中傳播開來，也提供病毒更多的突變機會，讓人類捉摸不定。(資料來源: 【註2】 )


至於武漢肺炎是否會如同SARS，天氣熱了就銷聲匿跡？
■中研院院士賴明詔解釋，溫度其實和病毒的存活沒有直接關係，病毒大概要50、60度才會死掉，但一般在外不可能有這種高溫，而夏天呼吸性疾病比較少，則是因為夏季大家活動空間較廣，人和人在小房間接觸的機會比較低所致，賴明詔也呼籲民眾，不要在冷氣房待太久，這對傳染病防治來說也不好。


賴明詔提醒，能夠保護自己就是保護別人，大家都要有良好的衛生習慣，最重要的就是要常常洗手，「洗手比其他任何一個策略都重要」，身體疾病其實都是病毒和身體防衛能力的抗爭，身體好抵抗力就強，就能把病毒殺掉，反之就會生病。


賴明詔也指出，類似武漢肺炎的狀況，未來可能還會再來，因為蝙蝠裡面有非常多的冠狀病毒，而這些病毒在自然界是存在的，因此病毒會繼續存在且不斷演化，所以賴明詔強調，人和蝙蝠或病毒怎麼樣保時距離，才是最重要、應該考慮的，「病毒比病毒學家更聰明」，人要學著和病毒和平共存(學會保護自己，把傷亡降到最低)。(資料來源: 【註3】 )


【Reference】
1. 來源
➤➤資料
∎【註1】: (PanSci 科學新聞網)「族群大、傳播強、致死少、很難好，讓武漢肺炎威脅超越流感」: http://bit.ly/2x05wNb
∎【註2】: (CTWant) 「新冠病毒進化變聰明　像「F22戰鬥機」匿蹤打擊人類」: http://bit.ly/39kixzv
∎【註3】: (風傳媒)「SARS、武漢肺炎為何近20年突然爆發？冠狀病毒之父解答：因為人類做了這件事」: http://bit.ly/32MC2hz
∎【註4】: 日本疫情數據: (早安健康):https://www.edh.tw/article/23379

➤➤照片
∎【註1】: (PanSci科學新聞網)「族群大、傳播強、致死少、很難好，讓武漢肺炎威脅超越流感」: http://bit.ly/2x05wNb


2. 【國衛院論壇出版品 免費閱覽】
∎國家衛生研究院論壇出版品-電子書(PDF)-線上閱覽: http://forum.nhri.org.tw/forum/book/


3. 【國衛院論壇2019年度議題】簡介
➤http://bit.ly/2MtCqgA


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