[免疫人生] 如何獲得免疫力….談免疫、免疫力與疫苗！

　　雖然進入五月中旬後，台灣新冠肺炎(武漢肺炎)疫情大爆發，但不幸中的大幸是我們已撐過了去年疫情剛爆發時最艱辛的2020年，現在已有控制疫情的良方～”疫苗”的問世。
　　疫苗能讓我們獲得免疫力，而多數人獲得免疫力(群體免疫)則是我們未來生活是否能恢復正常的關鍵。所以今天Stella要帶大家來認識免疫系統、免疫力與疫苗的關聯，並簡單介紹一下武漢肺炎疫苗。

▌免疫力是抑制疫情傳播的關鍵！
　　不知道大家是否曾想過，＂為什麼流感和武漢肺炎兩種疾病同樣都是由病毒所引起，且都是透過飛沫傳染，但我們飽受了武漢肺炎對個人健康(包括生命)、社會民生和經濟的衝擊，卻不用擔心流感帶來的威脅？…Why?＂答案就是對病毒有無免疫力！

　　流感在人類社會已有超過百年的歷史，這意味著大部分人都曾多次接觸過此病毒，並對它有一定的免疫力。再加上人類對如何處理流感病毒早已有豐富經驗，例如施打流感疫苗及使用各種抗病毒藥物等。所以流感並不會造成大規模疫情，且能預防其引發的重症或致死風險，因而不會帶給我們太大的威脅。

　　武漢肺炎卻是一個全新的病毒，因此沒有人對它有免疫力。再加上此病毒早期即有傳染力，而且不容易預防，故易快速擴散引爆大規模疫情。隨著感染人數的增多，重病和死亡風險將增加，醫療可能因不堪負荷而崩潰，且還會衝擊社會、民生與經濟。

　　所以若想要恢復武漢肺炎爆發前的日常生活，希望武漢肺炎能像流感般，不會影響我們健康與民生經濟，就需要大部分人對此病毒具有免疫力。而根據目前專家普遍的看法，武漢肺炎群體免疫門檻為70%，也就是說，要有七成以上的國人都擁有免疫力，我們才能徹底免於武漢肺炎疫情的威脅、恢復之前的正常生活。

▌免疫力是如何獲得的? 淺談免疫系統與免疫力
　　想要獲得免疫力方法有二：直接接觸並感染病毒且戰勝病毒；或施打疫苗。首先，我們先來了解接觸、感染病毒是如何讓我們獲得免疫力的。

　　在自然的情況下，在被病毒等致病微生物感染且痊癒後，我們會獲得對該病毒的免疫力，讓我們得以免於同樣病毒的威脅。這整個過程大概是這樣的：
1.病毒等致病微生物打破皮膚、黏膜屏障，進入身體。
2.在體內巡邏的免疫細胞，如巨噬細胞、白血球等發現入侵者，大量免疫細胞趕到案發現場參戰，透過吞噬等方法來殺死敵人。

　　上述過程稱為「先天性免疫反應」，若入侵者不強，這個階段即可清除敵人，而後身體會開始進行修護，最後傷口會癒合並恢復原狀。但若敵人太強，光憑巨噬細胞、白血球無法殲滅入侵者的話，就會激活「後天性免疫反應」，針對入侵者發動”針對性”的免疫攻擊。這個階段上場的免疫細胞包括T細胞、B細胞等，而我們一般常聽到的抗體，以及免疫力都是在這個階段產生的。

3.「後天性免疫反應」：巨噬細胞等抗原呈現細胞將入侵者的片段組織(抗原)呈現給T細胞(TCR)，激活後天性免疫反應。在這個過程中，B細胞會根據入侵者的抗原，生產＂客製化＂的專門武器~抗體；另外還會活化包括毒殺T細胞等免疫細胞來消滅入侵者，發揮免疫防禦的功能。

　　首次接觸病毒時，因為需要辨識入侵者的抗原，並針對其發動專一性的免疫反應，所以較費時，約5~10天或更久的時間(因人而異)。但當打完首戰後，免疫系統會產生記憶細胞，記錄下這些作戰訊息，所以下次當同樣的敵人再度入侵時，身體就能迅速(約1~3天)且大量產生免疫反應，讓我們較輕易就能戰勝敵人，此即俗稱的免疫力。(參考圖一)

▌為什麼疫苗能讓我們獲得免疫力? 淺談疫苗的作用原理
　　如前所述，接觸並感染病毒能讓我們獲得免疫力，保護我們免於同樣病毒的威脅，但直接接觸病毒畢竟有健康與生命的風險。以武漢肺炎為例，儘管大多數人感染者都是輕症，會戰勝病毒而痊癒；但仍有部分人感染後出現重症，在打完戰後留有後遺症；也有少數人因打輸病毒而喪命…為了降低感染病毒帶來的健康與生命風險，於是有了疫苗的誕生。

　　疫苗係利用”免疫系統具有記憶力”的原理，讓身體事先”演習”敵人入侵、免疫細胞作戰的過程，使身體得以在安全的狀況下產生免疫記憶(=免疫力)。以武漢肺炎為例，目前開發的疫苗主要有三種：含完整病毒的死毒(或稱滅活)疫苗，使用病毒片段(就武漢肺炎來說就是病毒的棘蛋白)的蛋白質疫苗，和基因疫苗~mRNA、DNA疫苗，這些方法都比讓我們直接接觸病毒來獲得免疫力安全多了。(參考圖二)

[武漢肺炎疫苗種類]
＊滅活疫苗(或稱死毒疫苗)：先殺死病毒(稱為滅活)，之後再將病毒的屍體送入體內，誘發免疫反應。使用這個技術的疫苗有中國科興疫苗、國藥集團疫苗；印度的Covaxin疫苗。

＊蛋白質疫苗(或稱重組蛋白疫苗)：利用基因技術，在體外先培養出要使用的病毒蛋白質，經純化後，再將蛋白質打入人體，激活免疫反應。台灣的高端疫苗、聯亞疫苗；美國的Novavax疫苗都是使用這種技術。

*基因疫苗(mRNA或DNA疫苗)：蛋白質是由DNA而來，DNA經轉錄會形成RNA，之後再經轉譯合成蛋白質。基因疫苗就是將合成病毒棘蛋白的基因訊息(mRNA或DNA)送入體內，由人體細胞自行合成蛋白質，再激活身體免疫反應。知名的輝瑞和莫德納疫苗就屬於mRNA疫苗；而大家耳熟能詳的AZ疫苗、J&J 嬌生疫苗則是以腺病毒為載體的DNA疫苗。

　　總結來說，想要終止武漢肺炎對我們健康、社會民生與經濟的威脅、恢復正常生活，就需要有七成以上的國人都具有免疫力。而獲得免疫力的方法只有兩種：直接接觸病毒、感染武漢肺炎，或施打武漢肺炎疫苗。前者(直接感染)相當於裸身上戰場，會有較高的健康和死亡風險，後者(打疫苗)相當於武裝上場，讓我們較容易打贏病毒，抑制疫情的擴散，並降低因感染引起的重症和死亡風險。所以，我個人始終認為”是否要打疫苗”根本是個偽命題，因為聰明人才不會有武器不用，選擇讓自己裸身上場和病毒搏鬥啊。

【mRNA疫苗臨床試驗95％有效! mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎？】：發表在新英格蘭醫學期刊（NEJM）上的兩篇論文提到【註1】，兩個mRNA疫苗臨床研究分別收案3萬多人與4萬多人，在打完疫苗之後的兩個月追蹤當中，施打疫苗讓COVID-19感染率減少了95%！【註3】
　　
在本文開始前，在此先簡述說明一下「分子生物學的中心法則」，建立對DNA、RNA、mRNA的基礎認識。
　　
■分子生物學的中心法則 (central dogma)(圖1)
用最簡單最直接的方式來描述的話，生物體的遺傳訊息是儲存在細胞核的DNA中，每次細胞分裂時，DNA可以複製自己 (replication)，因而確保每一代的細胞都帶有同樣數量的DNA。
　　
而當細胞需要表現某個基因時，會將DNA的訊息轉錄 (transcribe) 到RNA上頭，再由RNA轉譯 (translate) 到蛋白質，而由蛋白質執行身體所需要的功能。這也就是所謂的分子生物學的中心法則 (central dogma)。
　　
對於最終會製造成蛋白質的基因來說，RNA是扮演了中繼的角色，也就是說遺傳訊息本來儲存在 DNA 上頭，然後經過信使 RNA (messenger RNA, mRNA) 的接棒，最後在把這個訊息傳下去，製造出蛋白質。【註4】
　　
■冠狀病毒的基因組由RNA構成
RNA不如DNA穩定，複製過程容易出錯，因此一般RNA病毒的基因組都不大。但冠狀病毒鶴立雞群，基因組幾乎是其他RNA病毒的三倍長，是所有RNA病毒中最大、最複雜的種類。
　　
冠狀病毒還能以重組RNA的方式，相當頻繁地產生變異，但是基因組中位在最前端的RNA序列相對穩定，因為其中有掌控病毒蛋白酶與RNA聚合酶的基因，一旦發生變異，冠狀病毒很可能無法繼續繁衍。
　　
目前抗病毒藥物的研發策略之一，正是設法抑制病毒RNA複製酶（RdRp）。而最前端的RNA序列也是現階段以反轉錄聚合酶連鎖反應（RT-PCR）檢驗新冠病毒時鎖定的目標。中央研究院院士賴明詔表示，不同病毒的核酸序列當中還是有各自的獨特變異，正好用來區分是哪一種冠狀病毒。【註5】
　　
■SARS-CoV-2是具有3萬個鹼基的RNA病毒
中國科學院的《國家科學評論》（National Science Review）期刊【註2】，2020年3月發表《關於SARS-CoV-2的起源和持續進化》論文指出，現已發生149個突變點，並演化出L、S亞型。
　　
病毒會變異的原因可略分成兩種：
▶一是「自然演變」
冠狀病毒是RNA病毒，複製精準度不如DNA病毒精準度高，只要出現複製誤差，就是變異。
▶二是「演化壓力」
當病毒遇到抗體攻擊，就會想辦法朝有抗藥性的方向演變，找出生存之道。【註6】
　　
■mRNA 疫苗是一種新型預防傳染病的疫苗
近期，美國莫德納生物技術公司（Moderna）與輝瑞公司（Pfizer），皆相繼宣布其COVID-19 mRNA疫苗的研究成果。
　　
莫德納公司在2020年11月30日宣布他們的mRNA-1273疫苗在三期臨床試驗達到94.1％（p<0.0001）的超高保護力，受試者中約四成為高風險族群（患糖尿病或心臟病等），7000人為高齡族群（65歲以上），另也包含拉丁裔與非裔族群（報告中未提到亞洲裔）。
　　
傳統大藥廠輝瑞公司，亦在美國時間11月18日發佈令人振奮的新聞稿：他們的RNA疫苗（BNT162b2）三期臨床試驗已達設定終點，保護力高達95％（p<0.0001）。該試驗包含了4萬名受試者，其中約有四成受試者為中高齡族群（56～85歲），而亞洲裔受試者約占5％。
　　
■mRNA疫苗為什麼可以對抗病毒？
為什麼mRNA疫苗會有用？就讓我們先從疫苗的原理「讓白血球以為有外來入侵者談起」。
　　
在過往，疫苗策略大致上可分為兩種：
● 將病毒的屍體直接送入人體，如最早的天花疫苗（牛痘，cowpox）、小兒麻痺疫苗（沙克疫苗，polio vaccines）、肺結核疫苗（卡介苗，Bacillus Calmette-Guérin, BCG）以及流感疫苗等。
　
✎補正
卡介苗 BCG(Bacillus Calmette-Guerin vaccine) ：卡介苗是一種牛的分枝桿菌所製成的活性疫苗，經減毒後注入人體，可產生對結核病的抵抗力，一般對初期症候的預防效果約85％，主要可避免造成結核性腦膜炎等嚴重併發症。
　
▶以流感疫苗為例，科學家通常先讓病毒在雞胚胎大量繁殖後，再將其殺死，也有部分藥廠會再去除病毒屍體上的外套膜（envelope），進一步降低疫苗對人體可能產生的副作用後，再製成疫苗。
　　
● 將病毒的蛋白質面具，裝在另一隻無害的病毒上再送入人體，如伊波拉病毒（Ebola virus disease, EVD）疫苗等。
▶以伊波拉病毒疫苗為例，科學家會剪下伊波拉病毒特定的醣蛋白（glycoproteins）基因，置換入砲彈病毒（Rhabdoviridae）的基因組中，使砲彈病毒長出伊波拉病毒的醣蛋白面具。
　　
上述例子都是將致命病毒的部分殘肢送入人體，當病毒被樹突細胞（dendritic cells）或巨噬細胞（macrophages）等抗原呈現細胞（antigen-presenting cell, APC）吃掉後，再由細胞將病毒殘肢吐出給其他白血球，進而活化整個免疫系統，然而，mRNA疫苗採取了更奇詭的路數 - 「讓人體細胞自己生產病毒殘肢！」
　　
■mRNA 疫苗設計原理(圖2)
將人工設計好可轉譯出病毒蛋白質片段的mRNA，包裹於奈米脂質顆粒中，送入淋巴結組織內，奈米脂質顆粒會在細胞中釋出RNA，使人體細胞能自行產出病毒蛋白質片段，呈現給其他白血球，活化整個免疫系統。
　　
■mRNA疫苗設計流程(圖3)
1「科學家獲得病毒的全基因序列」
因社群媒體的發達、公衛專家、病毒研究者以及期刊編輯的努力，這次的COVID-19病毒序列很快的被發表；中國北京疾病管制局的研究團隊，挑選了九位患者，其中有八位，都有前往華南海鮮市場的病史，並從這些患者採取了呼吸道分泌物的檢體，運用次世代定序 (NGS，Next Generation Sequencing) 的方式，拼湊出新型冠狀病毒全部與部分的基因序列。並陸續將這些序列資料，提供給全世界的病毒研究者交互確認，修正序列的錯誤。
　　
2「解析病毒基因群裡所有的功能，選定目標蛋白質(Covid-19病毒棘蛋白質)」
以冠狀病毒為例，通常會選病毒表面的棘狀蛋白（spike protein）。因為棘蛋白分布於病毒表面，可作為白血球的辨識目標，同時病毒需透過棘蛋白和人體細胞受體（receptor）結合，進而撬開人體細胞，因此以病毒繁殖的策略而言，此處的蛋白質結構較穩定。
　　
3「製造要送入人體的mRNA，挑選出會製造棘蛋白的mRNA進行修飾」
挑選會轉譯（translation）出目標蛋白質的mRNA，並進行各項修飾，以提高該人工mRNA在細胞裡被轉譯成蛋白質的效率。如：輝瑞的mRNA疫苗（BNT162b1）選用甲基化（methylation）後的偽尿嘧啶（1-methyl-pseudouridine）取代mRNA裡的原始尿嘧啶（uracil, U），有助於提升mRNA的穩定性，並提高mRNA被轉譯成病毒棘蛋白的效率。
　　
4「將人工mRNA裹入特殊載體，將mRNA包裹入特殊載體顆粒中」
因為mRNA相當脆弱且容易被分解，因此需要對載體進行包裹和保護。然而，有了載體後，接踵而來的問題是「該怎麼送到正確的位置（淋巴結）？」。而輝瑞和莫德納不約而同地都選用了奈米脂質顆粒（lipid nanoparticles）包裹mRNA載體，奈米脂質顆粒通常由帶電荷的脂質（lipid）、膽固醇（cholesterol）或聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）修飾過的脂質等組成，可以保護RNA，並將mRNA送到抗原呈現細胞豐富的淋巴結組織。
　　
5「包覆mRNA的奈米脂質顆粒，注射在肌肉組織」
使其能循環到淋巴結，被淋巴結中的細胞吃掉。奈米脂質顆粒釋放出mRNA，使細胞產出病毒蛋白質片段，進而呈現給其他白血球並活化整個免疫系統。【註7】
　　
mRNA可將特定蛋白質的製造指示送至細胞核糖體（ribosomes）進行生產。mRNA 疫苗會將能製造新冠病毒棘狀蛋白的 mRNA 送至人體內，並不斷製造棘狀蛋白，藉此驅動免疫系統攻擊與記憶此類病毒蛋白，增加人體對新冠病毒的免疫力，最終 mRNA 將被細胞捨棄。
　　
值得注意的是，由於 mRNA 疫苗並無攜帶所有能製造新冠病毒的核酸（nucleic acid），且不會進入人體細胞核，所以施打疫苗無法使人感染新冠病毒。
　　
Pfizer、BioNTech 研發的 BNT162b2 是美國第 1 個取得 EUA 的 mRNA 疫苗，施打對象除成年人，還包含 16 歲以上非成年人。且相比 Moderna 製造的 mRNA-1273 疫苗，患者施打第 2 劑 BNT162b2 的副作用較輕微。
　　
Moderna 也不遑多讓，mRNA-1273 於 2020 年 12 月中取得 EUA，且具備在 -20°C 儲存超過 30 天的優勢。在臨床試驗中，使用 mRNA-1273 的 196 位受試者皆無演變成重度 COVID-19，相較安慰劑組中卻有 30 人最終被標為重度 COVID-19 患者。【註8】
　　
為了觸發免疫反應，許多疫苗會將一種減弱或滅活的細菌注入我們體內。mRNA疫苗並非如此。相反，該疫苗教會我們的細胞如何製造出一種蛋白質，甚至一種蛋白質片段，從而觸發我們體內的免疫反應。如果真正的病毒進入我們的身體，這種產生抗體的免疫反應可以保護我們免受感染。【註9】
　　
【Reference】
▶DNA的英文全名是Deoxyribonucleic acid，中文翻譯為【去氧核糖核酸】
▶RNA 的英文全名是 Ribonucleic acid，中文翻譯為【核糖核酸】。
　　
1.來源
➤➤資料
∎【註1】
Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 30:NEJMoa2035389. doi: 10.1056/NEJMoa2035389. Epub ahead of print. PMID: 33378609; PMCID: PMC7787219.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389
　　
Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33301246; PMCID: PMC7745181.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577
　　
∎【註2】
Xiaoman Wei, Xiang Li, Jie Cui, Evolutionary perspectives on novel coronaviruses identified in pneumonia cases in China, National Science Review, Volume 7, Issue 2, February 2020, Pages 239–242, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa009
　　
∎【註3】
▶蘇一峰 醫師：https://www.facebook.com/bsbipoke
▶中時新聞網 「mRNA疫苗臨床試驗95％有效 醫：哪國搶到就能結束比賽」：
https://www.chinatimes.com/realtimenews/20210104004141-260405?chdtv
　　
∎【註4】
( 台大醫院 National Taiwan University Hospital-基因分子診斷實驗室)「DNA、RNA 以及蛋白質」：https://www.ntuh.gov.tw/gene-lab-mollab/Fpage.action?muid=4034&fid=3852
　　
∎【註5】
《科學人》粉絲團 - 「新冠病毒知多少？」：https://sa.ylib.com/MagArticle.aspx?id=4665
　　
∎【註6】
(報導者 The Reporter)【肺炎疫情關鍵問答】科學解惑 - 10個「為什麼」，看懂COVID-19病毒特性與防疫策略：https://www.twreporter.org/a/covid-19-ten-facts-ver-2
　　
∎【註7】
科學月刊 Science Monthly - 「讓免疫系統再次偉大！mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎？」：https://www.scimonth.com.tw/tw/article/show.aspx?num=4823&page=1
　　
∎【註8】
GeneOnline 基因線上 「4 大 COVID-19 疫苗大解密！」 ：https://geneonline.news/index.php/2021/01/04/4-covid-vaccine/
　　
∎【註9】
(CDC)了解mRNA COVID-19疫苗
https://chinese.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/mrna.html
　　
➤➤照片
∎【註4】：
圖1、分子生物學中心法則
　　
∎【註7】：
圖2：mRNA 疫苗設計原理
圖3：mRNA 疫苗設計流程圖
　　
　　
2. 【國衛院論壇出版品 免費閱覽】
▶國家衛生研究院論壇出版品-電子書(PDF)-線上閱覽:
https://forum.nhri.org.tw/publications/
　　
3. 【國衛院論壇學術活動】
▶https://forum.nhri.org.tw/events/
　　
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