潘懷宗／老藥新用！抗憂鬱症藥竟可治療攝護腺癌，副作用大減

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2020年11月23日英國每日郵報記者馬桂女士(Fiona Macrae)報導了一則健康新知，內容是一個70年前抗憂鬱症的老藥，腦定安錠(Nardil；有效成分Phenelzine)可以抑制攝護腺癌的腫瘤生長。與傳統的荷爾蒙療法相比，腦定安錠的副作用比較少，傳統的荷爾蒙療法是藉由大幅度降低雄性激素的水平來治療癌症，因為雄性激素可以刺激大部分攝護腺癌細胞的生長。此研究成果也已經發表在世界知名《攝護腺癌和疾病》的期刊上(Prostate Cancer and Prostatic Diseases)。
攝護腺癌在英國是男性中最常見的癌症，每年有48,500個新增病例，將近11,700條生命被剝奪。在台灣，每年也有6,400個新增病例，在男性癌症中排名第五，僅次於大腸癌、肝癌、肺癌和口腔癌(含口咽、下咽)，約1,400人死亡，由於台灣仍有接近3成攝護腺癌發現時已經是晚期，我們期待這個比例能夠再降低。攝護腺癌如果能夠早期發現，大多數都可以根治，也就是完全康復的意思，但依據病人的年齡和身體狀況有多種根治療法可以選擇，例如: 開刀、體外放射療法(放療/電療)或冷凍治療。但對於晚期攝護腺癌或者是復發的病人，因為癌細胞已經轉移，所以無法根治，只能控制病情，這時候就會使用荷爾蒙療法，當荷爾蒙療法產生抗性後(約1.5年)，接著就會使用化療。由於醫學進步神速，目前在這個階段，也有一些新興的治療方式可以選擇，像是:新一代荷爾蒙治療、放射性同位素治療(注射)和標靶治療等等。

荷爾蒙治療在阻止攝護腺癌細胞生長方面非常有效，但有一些副作用，包括無緣無故發熱、疲倦無力、性功能障礙、肌肉減少和骨質流失等等。現在的研究表明，與荷爾蒙療法協同使用腦定安錠可以減少這些副作用。腦定安錠是一種稱為單胺類氧化酶抑制劑的藥物(MAOI)，因為阻止了單胺類的氧化酵素，所以可以增加單胺類在腦中的濃度來治療憂鬱症。MAOI是70年前首次引入的抗憂鬱症藥，但已經不再普遍使用，部分原因是它們會和少數藥物，甚至某些食物，產生交互作用。當然，這些副作用是可以通過飲食變化和謹慎用藥來避免和減輕的。因為最新的研究顯示，MAOI不僅具有之前的抗憂鬱作用，同時還可以抑制攝護腺癌細胞的生長，老藥新用，於是再度脫穎而出，走上人類的舞台。

研究已經發現，腦定安錠可以破壞雄性激素對癌細胞受體的生長信號傳遞，從而降低攝護腺癌的生長和擴散。因此，和荷爾蒙療法不同的是，它不會阻止雄性激素的分泌，因此避免掉了一些令人不快的副作用。美國南加州大學醫學院和轉譯醫學研究所的格羅斯教授(Mitchell E. Gross)給20名攝護腺癌根除治療再復發的男性患者服用腦定安錠，其劑量與治療憂鬱症的劑量相當（每天兩次；30 mg/次；口服），並使用醫院焦慮憂鬱評分問卷評估他們的情緒症狀。研究目的是期望攝護腺特異性抗原(PSA)降低不要再上升，而PSA通常是當作攝護腺癌的進展指標。結果顯示，腦定安錠能夠有效長期降低55％復發患者(20位患者裡面的11位)的PSA平均長達一年之久，其中一人甚至下降達74％。情緒問卷的答案顯示出患者焦慮降低，其它未見情緒上的變化，相當不錯。患者使用腦定安錠的副作用包括水腫(25%)、高血壓(30%)和頭暈(45％)等等。20位病人中有3人開始沒多久就退出，總共17人完成這項臨床2期實驗。

研究小組說，醫界可以有兩種方式來給予腦定安錠，第一是和較低劑量的荷爾蒙藥物合併治療，除了可以減少單獨高劑量荷爾蒙療法所產生的副作用外，也可以延長有效的使用時間(原本只有1.5年左右)。第二是可以先單獨使用腦定安錠，再單獨或合併使用荷爾蒙療法，這樣等於是延後使用荷爾蒙治療的時機。以上兩種方式都可以給病人爭取更多的時間，延後到達使用化療的階段。

倫敦癌症研究所的攝護腺癌和膀胱癌研究小組負責人詹姆斯教授/醫生(Nicholas James)說，找到現有藥物的新用途是快速引入新療法的最佳捷徑。作為一名臨床醫生，對我和我的患者來說，延遲開始荷爾蒙療法的替代方法是很有吸引力的，這肯定值得進一步的臨床研究。

南卡羅來納州大學藥學院施教授（Jean Shih），也是共同作者之一，已經為它們的MAOI藥物申請了專利，因為他們在原本的腦定安錠上面標記了一種物質，可以幫助醫生了解癌症的擴散位置。整個團隊規畫進行更大規模的臨床試驗，以期能夠盡快通過藥物審核，嘉惠病患。

老藥新用途新例: Metformin
Metformin是糖尿病最常被使用的藥物之一，它有抑制粒腺體影響ATP合成的特性。從2005年起，已經被陸續證實可以降低胰臟癌，肺癌或攝護腺癌的發生。

肺癌，一個全世界屢攻不下，死亡率依然高的病症。在EGFR標靶藥物(Iressa, Tarceva, Giotrif)問世後，大幅提升了存活其以及降低化療所帶來的副作用，平均使用藥物一年後，還是面臨了抗藥性的問題。
近兩年，第三代標靶藥物的橫空出世再；傳統EGFR標靶搭配血管抑制劑也有臨床試驗證明能夠增加藥物效期。然而，額外購買藥物的經濟負擔也不容小覷。

這篇研究是在使用EGFR標靶藥物的肺癌病人合併metformin的第二期臨床試驗。加上metformin的組別比起單獨使用藥物增加了近四個月的無疾病存活時間(PFS:13.1 vs 9.9個月)；總存活期更是延長了近一倍 (OS: 31.7 vs 17.5個月)。額外使用抗糖尿藥物病人也沒有額外副作用產生。
這是一個成功的二期的臨床試驗，目前團隊也即將啟動三期試驗。

我們在標靶藥物將失敗的病人有時會加上代謝調控藥物，在某些病人真的觀察到逆轉了抗藥性的現象。一樣的效果也有在metformin的細胞實驗中被觀察到。
生病用藥，除了藥物毒性，新興的經濟毒性也不容小覷。各式代謝調控的老藥在近代，除了取得簡單，價格不高外，常常也有意想不到的治療效果!!

文章: Effect of Metformin Plus Tyrosine Kinase Inhibitors
Compared With Tyrosine Kinase Inhibitors Alone
in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated
Lung Adenocarcinoma A Phase 2 Randomized Clinical Trial
Jama Oncology September 5, 2019.

#新光醫院腫瘤治療科 #季匡華主任 #自己的癌症自己救 #肺癌治療 #季懋欣醫師

一個很好的教學病例（1/2）

這就是我之前討論「喝水即嗆、卻可喝茶」的那位病患，上次簡單討論了「水逆」的「小問題」，這次我們來深入了解這個病例的細節。不過，我得聲明一下，這六年多來負責治療這位病人的西醫團隊是很認真的，用盡各種辦法來幫助病人，雖然他們的治療方法不一定是最好的選擇，也造成不少副作用和後遺症，至少他們讓病人存活下來了，我們得尊重他們的專業精神及辛苦付出。同時，倪老師師門下一位功力很好的中醫師，之前斷斷續續幫助治療，效果也很不錯，只是這一次因緣際會下，我從去年十二月開始介入，看到了一些新的變化，有些不同的治療策略，正好很適合拿來教學討論。

我們先來說明一下病人這幾年發生了什麼事。這位病人，是位年長的女士，華人，住在中國大陸。2012年9月因為頭痛劇烈去西醫院檢查，發現為肺腺癌四期移轉腦瘤，進行Gamma Knife腦部治療，而肺癌腫塊起源於左肺主動脈，無法進行手術切除，改以化療為主，先使用「药铂类药」、「吉西他滨」，副作用過大，改為六次點滴注射化療，每次施行一週，停三週，期間穿插五次生物治療（Biopharmaceutical），之後一年半長期使用口服「特罗凯」標靶藥物。

2014年發現原發腫瘤變大，亦在肺內擴散，決定在原發腫瘤四周植入22顆放射性碘離子，希望利用碘離子緩慢釋放的放射線來控制原發腫瘤繼續發展，不過，這個植入是不可逆的，到今天仍沒有良好的辦法把他們從人體內取出來。

2014年冬天開始加入中醫治療，以病人怕冷等症狀為方向，主要使用射干麻黃湯、桔梗湯、小青龍湯、大建中湯、五苓散、當歸四逆湯等加減方。服用中藥的兩個月，病人情況穩定，除了服用化療藥物導致手腳指甲潰爛以外，可以正常生活。

2015年中，西醫複檢發現癌症持續發展，擴散到右肺，再度施行住院化療「培美曲塞(力必泰)」13個療程。2015年及2016年的冬天，再度加入中醫治療，各兩個月左右，延續2014年時的思維來使用中藥，病人覺得情況良好。

2017年初又加服用一個月的試驗性化療藥物「9291」，參加對照實驗比較，造成頭面及身體嚴重浮腫，再度加入中醫治療，五苓散、射干麻黃湯、大建中湯、四逆湯、桂枝瓜蔞薤白湯、黃連阿膠湯等加減，一週後水腫消退，體力進步，可以買菜做飯、走路三公里。

2017年3月出現大汗、嚴重胸悶、無法平躺睡覺等急性心衰竭現象，有生命危險，急診發現心臟功能不全、胸腔大量積液，做穿插排水治療，效果不彰，改以中藥治療，以茯苓四逆湯為主，病人症狀緩解，可以平躺睡覺，體力仍差，之後使用茯苓四逆湯、澤漆湯、麻黃附子細辛湯、黃連阿膠湯等加減來調養，但病人覺得服用中西藥太久，心裡開始抗拒，不願多服用，中藥吃吃停停，期間亦停止服用化療藥物，但仍一直服用利尿劑、消心痛等西藥。

2017年7月，因情緒問題，再度出現大汗、嚴重胸悶、無法平躺睡覺等急性心衰竭現象，西醫急救，之後中醫斷斷續續加強。

2017年10月又發生同樣情況，這次直接以中醫治療，一週左右情況恢復穩定，病人開始比較信任中醫治療，願意長期服用中藥，病情穩定，唯不能劇烈運動、容易受心情影響而出現胸悶，期間沒有服用化療藥物，但還是一直服用利尿劑、消心痛等西藥。

2018年6月，又再次因情緒問題，出現大汗、嚴重胸悶、無法平躺睡覺等症狀，西醫急診，住院十天，複檢發現肺癌情況穩定。這個時候，病人覺得西醫治療腫瘤及心臟衰竭效果不錯，中藥也服用了進一年，堅持不肯再服用中藥。

2018年9月，又發生急性心衰竭，西醫急診住院後，病人再度願意服用中藥，以十棗湯、五苓散、真武湯、茯苓四逆木通湯、澤漆湯等加減為主。然而，病人依然自行服用利尿劑、消心疼、倍它羅克、波立维、地高辛、硝酸甘油等多種西藥。病人家屬表示，病人心裡很害怕，非常擔心再度急性心衰竭，不敢不吃那些西藥。

2018年12月，同樣情況再度發生，病人因情緒問題，心臟劇痛、嚴重胸悶、四肢冰冷、頭胸大汗等急性心衰竭的現象都回來了，西醫急救住院，注射降血壓藥物，口服控制心律藥物，而中藥治療部分，如前幾次以茯苓四逆湯為主。然而，這次情況變得和以前不同了，即使大幅加重了生附子及茯苓的劑量，病症沒有好轉，只要控制心律的西藥時效一過，病人心律就馬上飆高，同時胸悶、四肢冰冷、大汗、全身燥熱等等，晚上每一個多小時就醒，醒來就全身大汗，一全身大汗，所有症狀又再度變嚴重，得不斷使用降血壓及控制心律的西藥來暫時緩解病人情況。

好了，洋洋灑灑寫了好幾段，才勉強說明個大概，上面陳述的是我去年十二月介入治療前的情況，中西醫治療都遇到了瓶頸，怎麼辦？接下來的發展，我們下次再討論。在這裡我想提出幾個問題，讓大家來思考、來討論，沒有標準答案，只有不斷的反覆思索與矛盾：

（1）西醫治療只知道對抗癌細胞與壓制症狀，也帶來了很多的副作用，然而，病人於2012年被認定為肺癌末期轉移腦瘤，在大量化療藥物的控制下，目前已經存活了六年多，實屬不易。那麼，我們如何判斷當初病人選擇西醫化療是正確還是錯誤的決定？

（2）臨床醫療是沒有辦法重複的，選了一條路後，永遠不會知道另一條路的結果，事後諸葛的批評是容易的，節骨眼上做決定卻需要十足的勇氣，也得承擔決定的後果。這對病人及家屬已經是件非常困難的事情了，當一位醫師面對素昧平生的重病病人時，替病人做的治療，以及反對病人去做的某些治療，每一個決定是何等的沈重？又如何知道五年十年後會不會後悔？

（3）病人一下子相信中醫治療，一下子抗拒中醫治療，又把西藥當成溺水時抓到的一根稻草，緊緊抓住不肯放手。我們應該當頭棒喝，打醒病人，然而，病人重病多年，身體及心靈受盡了各種折磨，已經不是個正常健康的靈魂了，我們還能苛求病人什麼？不苛求，又怎能打醒病人呢？

（4）從2017年7月以來，每次急性心衰竭都是因情緒問題而誘發，其中的前因後果是如何？病人四周的親朋好友，應該處處讓著病人、順著病人的情緒走，以免病人情緒失控？還是應該讓病人了解真實的世界，讓病人趁早能矯正自己的情緒，以免越陷越深？

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肺癌免疫治療 (immunotherapy for lung cancer) 專題 － 關永康臨床腫瘤科專科醫生@FindDoc.com
(本短片作健康教育之用，並不可取代任何醫療診斷或治療。治療成效因人而異，如有疑問，請向專業醫療人士諮詢。)

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癌症免疫治療 (cancer immunotherapy) － 邱振中臨床腫瘤科專科醫生@FindDoc.com
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肺癌治療 專題 － 蘇炳輝臨床腫瘤科專科醫生@FindDoc.com
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