【高端正式開打 常見疑問一次看清楚！】

高端疫苗今天正式開打，近期有許多一再出現的問題，我們特別整理較常出現的十則，從臨床證據和世界狀況，來回答大家更多有關高端疫苗的疑惑。

■1.#高端疫苗只有第二期臨床試驗資料不該發EUA？

在武漢肺炎流行期間，為加快疫苗研發速度，各國、各藥廠對於研發時程做了許多調整，例如過去各期依序進行的試驗，不計成本的透過合併或重疊進行等方式加快。例如一般二期臨床試驗通常僅有數十人，用來探索療效與安全性，並預估三期人數。但在武漢肺炎疫情期間，往往有所謂一二期合併，或二三期合併的臨床試驗加快疫苗研發。

第一波疫苗問世，且大量施打後，一來有些國家感染獲控制難以驗出疫苗效力，再者以安慰劑作為對照組的試驗已經不可能，因此政府與藥廠均嘗試尋找能有效反應療效的「替代性指標」，其中最多人研究的就是以「中和抗體」進行免疫橋接，這也是流感、肺炎鏈球菌等諸多疫苗行之有年的模式。雖然過去採用免疫橋接的，大多是「改良版」疫苗而非全新疫苗，但在各種平台的疫苗都已經研發出的狀況之下，就有越來越多的資料，可以支持免疫橋接。因此，台灣在本土疫情不嚴重，根本做不出疫苗有效性研究的狀況下，就採用擴大二期，免疫橋接的模式，作為EUA標準。


■2.#怎麼不整本照抄美國FDA的EUA標準？

什麼叫做EUA？就是「緊急使用授權」，和一般的藥物使用授權不一樣，有很多條件的限制，正式的說，是在疾病管制署已認定我國疫情及疫苗確有緊急公共衛生情事需求，在疫苗之整體利益明顯大於風險下，在核准的期間內獲准使用。

而當緊急事態解除，或是發現疫苗風險太大，利益不足等狀況下，EUA隨時可以被終止。換句話說就是一種臨時性的「戰時政策」（和病毒作戰）。

因此各國的EUA其實也有點不同，各家藥廠在不同國家進行的三期資料，也多少有差異。各個有研發疫苗能力的國家EUA，都是自己說了算，例如英國優先核准，世界使用量最多的AZ美國就沒准；俄羅斯提早啟用史普尼克疫苗，這都是各國自己的判斷。

在這個情境下，國內狀況「是否緊急」就要自己決定，什麼是國人的「整體利益」是由台灣評估，疫苗有任何不良反應也是由台灣政府負責，都國難當頭了，你還要問美國人什麼叫國難，怎麼評估國難嗎？

科學證據必須結合社會狀況，必須符合公共利益，必須承受國民監督，台灣的EUA標準，重點在於台灣內部的利益是否大於風險，這點當然可以討論，但沒有全球一致的標準。


■3.#免疫橋接是全球首創沒人這麼做？

自從前幾隻疫苗上市後，免疫生成性和疫苗有效性的關係就越累積越多，WHO幾乎每個月都開會討論免疫橋接，到了5月的時候，歐洲、韓國方面都已表達高度意願，果然不等WHO談出一致結果，各國都已經開始制定自己標準。目前國際上除了高端、聯亞以外，已經至少有三個國家為了發展疫苗，主管機關核可以免疫橋接設計進行臨床試驗，如果達到預期的結果，則將核發緊急使用許可。這三國分別是：英國核可法國Valneva VLA2001（滅活疫苗，對比AZ）臨床試驗， 日本核可日本第一三共Ds5670（mRNA疫苗，對比mRNA疫苗）臨床試驗，韓國核可韓國SK生技GBP510（重組蛋白疫苗，對比AZ）臨床試驗。這三家進行的都是第三期臨床試驗，但收案人數均遠小於傳統三期，以SK為例，GBP510僅進行樣本很小的一/二期混合試驗，三期則是實驗組3000人，對照組990人，收案人數和高端二期相近。


■4.#中和抗體無法反映保護力？

在各個保護力相關性（COP, corelation of protection）的指標中，累積最多證據的就是中和抗體效價，認為中和抗體完全沒意義的，可能沒有仔細關心近期的研究。除了極少數病原體（如肺結核桿菌外），中和抗體效價均與保護力有正相關性，在武漢肺炎病毒上目前看起來也是如此。目前中和抗體的COP研究方向大致來自兩個，一是透過康復者血清作為標準品，來校正各家實驗室算出的中和抗體濃度，最常被引述的研究就是今年Khoury在自然醫學期刊（Nature medicine），以及Earle在疫苗期刊（Vaccine）的論文。二是透過各家藥廠三期試驗的大規模資料，去了解中和抗體效價與保護力的關係，這部分藥廠釋出的速度較慢，不久前才有AZ和Moderna的資料。前者顯示，中和抗體效價與康復者血清比值，最高的是Moderna、Novavax、BNT，中等的是Spunik-5、AZ、J&J，最差的是科興，此比值和保護力相關，但非線性關係。後者顯示，同樣是施打AZ或Moderna的受試者，測到中和抗體與結合抗體濃度越高，疫苗保護力越好，突破性感染率也較低。 當然不同模型之間估算起來會有誤差，但由於高端的中和抗體可達康復者血清之1.7~2.3倍，在世界各家疫苗裡面，算是前段的（僅明顯遜於可達4倍的Moderna、Novavax），估算起來保護力均應超過8成，根據現有的資料，當然有很強的信心可表示疫苗有效。


以台灣的染疫人數而言，再做一個3萬人的傳統三期試驗，甚至收到10萬人，因為兩組都不會有太多人感染，因此根本分不出高下。唯一的方式，就是在國外進行臨床保護力（Efficacy）或EUA施打後真實世界保護力（Effectiveness）試驗，我們希望的是，高端目前能詳盡說明在中南美州，如巴拉圭試驗與施打計畫的計畫，因爲這是高端要最快驗證保護力的方式。


■5.#高端沒有做三期臨床試驗所以不安全？

高端可謂我們手頭上最安全的疫苗，在符合FDA針對EUA的安全性試驗人數（3000人以上）標準下，其各項常見副作用，大多比市面上各種mRNA、腺病毒疫苗為低，例如發燒發生率約0.7%，更是AZ（7.9%）的1/10，Moderna(15.5%)的1/20，頭痛、倦怠、肌痛也都比其他疫苗來得低，唯一較高的副作用是注射部位疼痛（71.2%），而臨床試驗中無明顯超過背景值的重大不良反應。

加以蛋白次單位疫苗使用經驗多，且高端的佐劑也已經在實際核可上市的B肝疫苗運用過，安全性相對已被掌握。說高端不安全，可以說是對疫苗特性，以及各疫苗臨床試驗資料的極度無知。

然而，高端畢竟含有一種新的蛋白質抗原，開始施打後，仍須密切監測大規模施打下有無罕見副作用。例如AZ的TTS，或mRNA疫苗的心肌炎副作用，發生率都在百萬分之5~10左右，也就是取得EUA大規模施打後才發現。這種類型的副作用，做三期也都不會發現。這代表臨床使用安全性監測（相當於第四期臨床試驗），以及隨時調整EUA的重要性。


■6.#國家在高端還沒通過EUA就先簽約採購？#高端提前量產有問題？

美國在曲速計畫（Operation Warp Speed）期間，和Moderna、Novavax、JJ、AZ、Sanofi/GSK、Merck等藥廠都是先期投入每家10億美元以上經費並預先採購，Pfizer儘管沒有直接從曲速計劃取得資金（他們希望保持策略彈性），也得到了預先採購訂單。而各藥廠在獲准EUA以前，也都開始進行量產，否則等到核准才量產，根本來不及提供疫苗。

而其餘未上市的疫苗也是一樣，英國今年向Valneva訂購6千萬劑還在免疫橋接試驗中的疫苗後，在2月1日又多訂了另外4千萬劑。據《路透社》報導，英國已又再追加額外了9千萬劑。若疫苗獲得批准，今年到明年間，英國將獲得1億劑疫苗，2023年至2025年將再獲得追加的9千萬劑，總計共1.9億劑。


■7.#高端良率不到兩成？

蛋白質疫苗雖然技術成熟，但關鍵在於製程須控制條件多，產能相對受限。使用昆蟲細胞平台分泌蛋白質的Novavax，因產能及品管問題，也影響其申請EUA使用的速度。

高端供應臨床試驗小量生產的反應槽僅2L，當要大量生產時，轉換到50L製程，最早做出的兩批糖蛋白修飾化程度有明顯上升，因此不符合標準，在調整各種條件後，後續50L製程生產的產品已證明與2L製程特性分析具一致性。這是疫苗進行批量放大過程中可能發生的調整過程。有不明有心人士，拿新產線上線後試製的首幾批貨狀況，就說「82%產品被退貨」、良率僅2成，這是擷取疫苗產能轉換過程中一環來故意操作。

事實上，食藥署對高端疫苗的檢驗封緘比其他疫苗更嚴格，耗時更久，均需經過食藥署檢驗外觀、pH值、鑑別、無菌試驗、細菌內毒素、總蛋白含量、異常毒性試驗、抗原含量，甚至還有其他疫苗沒有進行的抗體效價測定等項目，確保品質及安全無虞，始可放行，耗時會將近一個月。因此民眾打到的疫苗，每一批都是完成檢驗的疫苗，自然沒有良率低的問題。


■8.#高端沒有WHO認證就不好？

疫苗之核准使用並非透過「國際認證標準」，而是由各國自行認證，屬於主權國家之權限。然而部分媒體或政治人物所稱把國際認證，和WHO認證疫苗，也就是WHO EUL（緊急使用清單）內的疫苗等同起來，實際是一種混淆。WHO EUL內的疫苗包含AZ、JJ、BNT-Pfizer、Moderna、國藥、科興，由於WHO列入清單內並無法影響個別國家核準與否，此清單最大意義其實是作為COVAX疫苗的採購選項，國藥、科興中選的原因之一是便宜並能供貨給COVAX。然而，歐美國家並不承認中國的科興、國藥疫苗，而不論三期臨床試驗，或實際施打的效果也顯示，中國疫苗的有效性明顯低於前幾隻歐美疫苗，科興疫苗的抗體生成，更只有高端的1/10。令人納悶，是否有人意圖透過WHO EUL「夾帶中國疫苗」。

疫苗要得到「國際認證」，正確的意義其實只有兩個：1.認證可施打：通過個別國家FDA核可取得EUA或藥證。 2. 認證可通行：通過個別國家承認為有效接種的疫苗。這都要和個別國家一一去談，前者如高端在巴拉圭進行臨床試驗並爭取EUA。後者如高端送交資料給歐盟EMA，或是台美洽談疫苗認證，都需要個別的談判。


■9.#為什麼國際上已經有疫苗了不大量採購就好？

由於武漢肺炎疫情看不見終止的一天，且無法估計未來變種病毒造成的突破性感染（打疫苗仍然感染），甚至免疫逃脫（疫苗對變種病毒無效），因此生技產業較發達的國家，都仍積極準備研發新疫苗，作為未來次世代疫苗、加強針（booster）、甚至應付週期性施打所需。例如，韓國雖然希望以BNT與Moderna為主力，完成大部分民眾接種，但韓國政府還是把疫苗和半導體與電池並列為「國家三大戰略技術領域」，將投入2.2兆韓元（約533億台幣）注資疫苗研發，並提供降稅優惠，希望達到技術與生產自主，將韓國打造為「全球疫苗中心」。前述SK生物的蛋白質疫苗之所以要透過免疫橋接力拼快速上市，根據韓聯社報導，就是「考量韓國國內尚無許可重組疫苗潛力」，希望手頭上能至少取得一種蛋白質疫苗，讓防疫選擇更多元。同樣的，日本目前也有鹽野義與第一三共準備進入三期臨床試驗，還有KM Biologics與AnGes投入開發，日本政府也預定投資15億美元（約419億台幣）加速臨床試驗。 由於海外三期臨床試驗成本相當高，例如高端在巴拉圭三期試驗經費就要超過千萬美元，要在疫苗競賽中勝出，更需要國家一定的支持。


■10.#打高端疫苗無法出國？

實際上，目前唯一認證「疫苗完整接種」才能入境免隔離的國家，僅有沙烏地阿拉伯。其餘有開放入境的國家多在「疫苗」、「檢驗」、「感染康復」等不同證明中，提供其一就可。例如歐盟的「武漢肺炎數位證明」（EU Digital COVID Certificate）包含「曾經接種疫苗」或「檢驗陰性」或「感染後康復」三種驗證，可以用不同同方式出具證明，不一定是透過疫苗接種。 至於許可疫苗的種類包含哪些，也都是各國自行決定，或與其他國家談判，並無世界一致標準。 因此，除非近期一定要前往沙烏地阿拉伯，否則不用擔心打了高端就無法取得疫苗認證的問題。

【高端施打與否在個人 毋需吹捧更不應刻意唱衰】

指揮中心宣布下週開始施打高端的新冠疫苗，我也把握受邀至高端疫苗參訪的機會，跟過去長期從事「無國界醫生」而聞名的 #連加恩 醫師請益，藉此整理說明一般人對於國產疫苗的疑問。

💉政府用獨特的EUA標準護航國產疫苗？

台灣目前以 #免疫橋接 跟AZ比較中和抗體效價來做為EUA的審查標準確實是國際首例，而現行歐美採用三期數據的EUA標準難以在台灣施行，則是因為疫情與國際相比「不夠嚴重」。

傳統三期試驗保護力數據的實驗方法為找兩批受試者，在雙盲條件下分別施打疫苗與安慰劑後，等到受試者群體染病達一定程度時，再去比較施打疫苗實驗組與對照組的罹病與重症率差異，以台灣的環境條件而言，需達 #連續60日每日確診千人以上 才能獲取足夠有效的數據來分析。

因此在「疫情嚴峻」加上國際疫苗「全世界皆短缺」的情形下，台灣採行「免疫橋接」來審查國產疫苗的EUA可以理解為不得以而為之的方式，就像不同疫苗「混打」與否的可行性與保護力，現階段也是以免疫橋接的方式來評估，且亦有數個東南亞國家在台灣核可EUA後與高端 #洽談採購意願，再加上今日最新消息也指出聯亞生技「未通過」EUA審查，因此說政府用EUA護航國產疫苗上市其實並不盡公允。

💉高端疫苗沒有保護力數據與國際認證

高端之所以能通過台灣的EUA審查是因其中和抗體效價較AZ高3.4倍，這是做為第三方學術機構的中研院所量測，高端20-64歲實驗組的效價為733，AZ的實驗組來源為台灣首批接種的醫護人員，在同樣的實驗條件下量測出的效價約在180-250左右。

那抗體效價能否與保護力畫上等號呢？依現行的學術研究（Nature Medicine，可參考先前科普文）指出兩者之間 #具有正相關性，因此批評高端疫苗「不具任何保護力」反而沒有依據，至於效價與保護力的因果關係則需更多進一步的研究來驗證。

至於國際認證則相對不是緊急迫切的問題，一般沒有緊急出國需求的民眾，在居家檢疫與邊境管制尚未解除前，即便接種了兩劑AZ或莫德納也不會輕易出國，而依高端正進行的三期試驗進度，則 #預期明年(2022)上半年進行申請取得國際認證的相關作業。

📒個人小結

我認為是否選擇國產疫苗是民眾的自由意志，但毋需吹捧與過度唱衰，個人則已登記接種高端疫苗的意願，對於高端疫苗的有效性也採「審慎樂觀」的態度，如著名知識型Youtuber台大醫師蒼藍鴿的醫學天地也表示，雖然國外也有其他疫苗的抗體效價表現比AZ高，保護力卻不如預期的情形，但其預防重症的效果仍然很好。

無論接種什麼疫苗都不是萬靈丹，大家仍須保持衛生習慣、社交距離與戴口罩，站在預防重症的角度也呼籲大家，無論是何種疫苗，只要輪到了就盡快去打，一起努力早日達成群體免疫的目標。

#我OK我會打
#下周高端疫苗開放36歲以上預約
#繼續等待下一輪

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四年一度的夏季奧運，觀眾每每為那些超級人類的各種體能表現感到驚歎。不論是屢次打破世界紀錄的牙買加短跑選手波特（Usain Bolt），獲得23面奧運金牌的美國游泳選手菲爾普斯（Michael Phelps），或是為美國隊奪下奧運女子體操全能金牌的體操選手道格拉斯（Gabby Douglas），他們驚人的體能與優雅、近乎完美的姿勢與動作，總是在全球觀眾的心中留下無法抹滅的印象。

究竟是哪些因素造就奧運選手如此驚人的體能表現？長久以來，無論是專家或是普羅大眾皆認為，基因是決定運動員傑出表現的因素。這些頂尖運動員天生就有異乎常人的體格，讓他們在體能競賽上締造卓越的成績。舉例來說，許多體育評論家把菲爾普斯在四屆奧運的驚人表現，歸功於他伸展開來總長超過兩公尺的雙臂，以及極具彈性的大腳。

然而自1990年以來，運動心理學家開始有了不同的見解，儘管天生的優異體格極為重要，單有這樣的條件並不足以成為偉大的運動員。相反地，卓越的表現似乎與特定的心理素質、長年的嚴格訓練，以及優秀的教練指導等因素有關。了解哪些因素讓運動選手成為體育場上不朽的傳奇，成了許多運動心理學家十分感興趣的研究議題。

美國大峽谷州立大學的田徑教練波茲（Jerry Baltes），常常告訴他的隊員：「我可以讓你跑得更快，但我沒辦法讓你跑得快。」想要成為優秀的體育選手，一些天生條件是不可或缺的。

天賦條件的影響
2014年，美國演化生物學家朗巴杜（ Michael Lombardo），研究15名曾獲奧運短跑獎牌的男女運動員、以及20名美國歷史上跑得最快的男性運動選手，發現每位頂尖運動員在接受正式訓練前，已在體育項目上有不凡的傑出表現。同樣地，當他訪談64名在大學層級運動會中，獲得卓越成績的田徑選手，也發現這些運動員在孩童時期，便展現出比同儕優秀許多的運動能力。

這樣的內在體適能（intrinsic fitness）並非唯一與遺傳有關、影響體育成就的重要條件。即使在一群運動選手中，某些幸運兒似乎也比他人具有更佳的可訓練性（trainability），在接受訓練後進步特別迅速。有趣的是，在上述的研究當中，朗巴杜也發現這些優秀短跑選手在接受正式訓練後，進步程度也異於常人。

所謂的可訓練性，與個人的肌肉強度和心肺功能有關。澳洲維多利亞大學的運動學家艾能（Nir Eynon），針對可訓練性進行一連串的研究。他召募數名平常沒有運動習慣的受試者，讓他們參與特定體能訓練。

艾能和同事發現，即使所有受試者的訓練量完全相同，他們體能進步的程度卻迥然不同：某些受試者的心肺功能增強了50～80％，有些受試者卻毫無進展。

艾能表示，每個人的可訓練性極為不同，即使兩個人的訓練時間點、運動量和飲食習慣完全一樣，也不會從運動中獲得相同益處；也就是說，即使具有強大的決心與毅力，體能訓練對某些人的幫助仍然有限，這種明顯的個別差異極有可能來自遺傳。

1998年，路易斯安那州立大學的遺傳學家布夏爾（Claude Bouchard）和同事，針對99個家庭的基因進行遺傳分析，發現可訓練性與基因密切相關。儘管眾多研究指出遺傳因子對運動能力的可能影響，直至今日，科學家仍未發現確切的運動遺傳機制。

2016年，布夏爾和同事比對了1520名耐力頂尖的運動選手，和2760名對照組的基因序列，試圖找出與運動能力相關的基因，然而結果讓他們大失所望──兩者間並沒有呈現任何顯著差異。這或許意味著運動能力並非由單一基因所控制，而是反過來──運動能力可能與許多基因有關，但單一基因的影響極為微小。

雖然布夏爾的基因比對研究結果不符合預期，近年來其他遺傳學研究，卻為這個謎團帶來一絲曙光。舉例來說，澳洲墨爾本大學的遺傳學家諾斯（Kathryn North）在過去10多年針對ACTN3基因進行研究，ACTN3負責產生讓肌肉快速收縮、展現出爆發力的蛋白質，諾斯發現，帶有這個基因的小鼠具有較高的肌耐力。

獨特的心理素質
艾能接續諾斯團隊的研究結果，也試圖在人類身上找出ACTN3與運動能力的關係。艾能和同事發現，做為對照組的一般人有16％缺乏此基因，然而實驗組的300名頂尖短跑選手皆帶有ACTN3這個基因。艾能表示，ACTN3基因雖然只能解釋1～1.5％的短跑能力差異，但他們的研究結果顯示，這個基因或許是成為頂尖短跑選手的必要條件之一。

頂尖運動選手不僅擁有異於常人的傑出體能，更具有許多與眾不同的心理特質。舉例來說，參與國際賽事的運動選手，比常人更容易進入心理學家稱為「神馳」（flow，或譯「心流」）的獨特專注狀態：高度專注於當下所從事的活動，完美的表現也因此自然而然展現。

頂尖運動員也能在巨大的壓力下，展現出過人的專注力和意志力──一種運動學家所說的「讓夢想成真」（making it happen）的能力。

澳洲運動心理學家史旺（Christian Swann）說：「某些時候，運動員不需要體驗所謂神馳狀態，或是發揮讓夢想成真的能力也能贏得比賽。但若要達到個人最佳紀錄的表現，他們必須進入上述其中一種、甚至兩者皆備的心理狀態。」

史旺與同事也發現頂尖運動員所具有的人格特質，包括自信心、競爭能力、樂觀、心理強韌性以及適應完美主義（adaptive perfectionism，一種重視成就、但不會一犯錯便自我否定的完美主義心態）。

頂尖運動員也在某些特定的知覺和認知測驗上，有極佳的表現。2013年，美國認知神經科學家艾維斯（Heloisa Alves）召募了87名頂尖的巴西排球選手，和67名非運動員的對照組進行研究，要求他們完成一連串執行控制功能、記憶以及視覺空間注意力的認知測驗。

艾維斯發現，相較於非運動員，這些排球選手在執行控制功能，和視覺空間注意力測驗中，都展現了較快的反應速率和較優異的認知能力。艾維斯認為，長期體能訓練也鍛練了特定的認知功能；正因如此，頂尖運動員自然而然在某些認知能力上表現優異。