【大數據探勘發現老藥合併治療新策略】
　
生命科學系暨生醫電子與資訊學研究所阮雪芬教授與國立陽明大學生物醫學資訊所黃宣誠教授的合作研究團隊，在國家衛生研究院和科技部資助下，運用美國國家衛生研究院所資助LINCS計劃（Library of Integrated Network-based Cellular Signature）藥物擾動基因表現圖譜公開巨量資料，開發一系列計算生物與系統生物學分析方法，成功地找到具有新用潛力之已上市藥以及新穎癌症組合藥物治療。上述相關研究成果陸續發表於美國癌症研究學會出版的權威期刊《Clinical Cancer Research》和Cell子期刊《iScience》。Cell與Science和Nature並列為世界三大頂級期刊之一。主要研究工作由博士生黃振綜（第一作者）和謝巧慧（第二作者）完成。參與研究的團隊成員還包括臺大醫院許文明醫師團隊和生醫電子與資訊學研究所歐陽彥正教授。

相較於傳統藥物開發環繞在「單一藥物結合單一標靶」之概念，近年來藥物實際上普遍具有之「多標靶藥理」特性（即單一藥物能結合多重標靶）逐漸受到醫學界重視，甚至對於某些疾病之有效治療是必需的。本研究團隊利用LINCS巨量藥物擾動基因圖譜資料（gene expression profiling），剖析複雜多標靶藥理現象，藉以探索舊藥新用與組合治療之可能性，縮短藥物研發總時程。

首先我們利用藥物擾動基因表現變化強度大小之特點，開發一個衡量藥物之間相似度的新度量（metric），並證明這個新度量比其他常用度量能更準確地將已知相同作用機制之藥物分類在一起，成功運用它找到可能具有拓樸酶抑制劑活性的非抗癌用上市藥。

癌細胞生長除了仰賴自身致癌突變基因，也會高度依靠一些非突變基因之功能，這兩種現象分別稱為「癌基因成癮」（oncogene addiction）與「非癌基因成癮」（non-oncogene addiction）。我們藉由分析LINCS巨量資料，系統性揭示藥物誘發基因標記（gene-expression signatures），發現其與癌症特徵（cancer hallmark）以及藥物敏感性（drug sensitivity）息息相關，並進一步完成相關藥效評估試驗。本研究從非癌基因成癮之角度，提供新穎藥物與組合治療策略，在精準醫學（precision medicine）上具有潛在應用價值。

神經母細胞瘤（neuroblastoma）是一種罕見兒童惡性腫瘤，其基因突變之高度異質性，使得標靶治療應用仍相當有限。此外高危險群患者其五年存活率僅不到40%。為尋找有效治療藥物，我們利用GEO公開資料庫（Gene Expression Omnibus），針對近千名神經母細胞瘤患者腫瘤基因圖譜資料進行整合分析，發現與高危險群相關之非癌成癮基因，並結合LINCS藥物誘發基因標記成功預測了一些具有潛力之新藥，並在老鼠體內驗證抗寄生蟲藥「耐克螺」（niclosamide）之抗神經母細胞瘤活性，並利用蛋白質體學闡述其作用機制。

文章連結:
1. https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(18)30129-9
2. https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(19)30136-1
3. http://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-4117

世上殺人最多的動物是哪一種？

蚊，可傳播瘧疾、登革熱等疾病，每年奪去非洲上百萬性命。WTO花了30年時間，終於研發出首劑瘧疾疫苗RTS,S，正在肯雅等國陸續為兒童接種，防疫持久戰暫告勝利。

瘧疾由一種叫瘧原蟲的原生動物引起，相比病毒和細菌，對付寄生蟲的疫苗更難研發，加上牠們會寄生在紅血球內繁殖，殺滅變得難上加難。

瘧疾的肆虐強大得改寫了人類的基因圖譜，如果你有修過高階生物學，讀過鐮刀狀細胞貧血症（SCD）那章，就知道這個因病得福的故事。正常紅血球是雙凹圓盤形，而SCD患者先天基因缺陷則呈鐮刀狀，大大降低載氧能力，也會堵塞血管做成器官衰竭，足以致命。但一物治一物，瘧原蟲無法寄生在鐮狀紅血球，令到這群貧血病患意外獲得了瘧疾的免疫力，SCD成了非洲人的優勢基因，只要捱得過貧血，你就敵得過瘧疾，可以繁衍後代，代代相傳。

但故事的真正起因發生在10000年前——人類農業革命。本來，蚊在自然界不是強勢物種，數目遠低於今日，但多虧人類開始水耕，大片漥地提供了繁殖的溫床，吸啜人類和家畜的血液飛躍暴增。人類慶祝了豐年祭不足百年，蚊疫便開始悄悄纏身。對當時的「狩獵主義部落」來說，這群農夫是中了棄矛取耙的詛咒。

但獵人也會被蚊叮，非洲人為了避蚊，就在身上塗泥為自己降溫和保護皮膚，獵人師法自然觀察到，草原上的斑馬比起原馬更少受到虻蠅的困擾，於是又嘗試在身上畫滿白色條紋，果真減少了蚊叮——因為黑白雙間造成蚊子視覺錯亂。

回顧這段歷史，人類豈止等了30年？

然而，到非洲人的存活率急升，下一個問題就拍門了。

有位非洲國王拒絕國際組織來救援饑荒，他這樣說：「人就是會死嘛，這是自然循環，死亡也是它的一部分，大自然的資源就是不夠養活那麼多人啊！如果你執意阻止了這些人的死亡，就會破壞自然平衡，資源會更加不夠分，大自然必會準備下一波更強大的反撲。」

國王說的是歪理嗎？他怎可以見死不救？可是他的子民沒有反抗他，因為如他所說，大家都接納了這是生命的一部分，他們對抗死亡的必勝之法，就是不斷地生育繁衍，像海龜產過百顆蛋，有99顆都是為海鷗預備晚餐。

醫生救人一命勝造七級浮屠？國王認為他的浮屠值四十九級。

保育人士在海邊放生了過百隻小海龜，覺得自己做了一樁大善事。

不一樣的生死觀，就產生不一樣的道德觀，善惡看似顛倒，但人類遺忘了——生死不念善惡。

作者

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