《新加坡聯合早報》5/24

* 【未完全解密國防文件記錄： 58年台海危機美曾考慮動用核武】現年90歲的前軍事分析家艾斯柏格（Daniel Ellsberg），在網上披露當年台灣海峽危機文件的最機密部分，顯示美國軍方主張率先對中國大陸使用核武器，即便他們推斷前蘇聯也同樣會動用核武代中共進行報復，那將導致數以百萬計的中國大陸台灣民眾死亡。

* 【G20成員國與製藥商聯合承諾 為貧困國家提供疫苗及援助】二十國集團（G20）的國家領導人參與羅馬全球健康峰會後發出《羅馬宣言》，呼籲加強國際合作，共同抗擊冠病疫情和防止未來暴發新的流行病。這個呼籲獲得大國、國際組織及制藥商的熱烈響應。

國際貨幣基金組織（IMF）提出一項總值500億美元（約665.6億新元）的計劃，希望擴大全球疫苗接種計劃。中國承諾在未來三年內提供多30億美元國際援助，以支持發展中國家復蘇。美國、德國、法國和義大利也表明將分享更多疫苗或增加援助。

* 以色列衛生部星期天（23日）宣佈，鑒於以色列的冠病疫苗接種運動取得成果，新病例幾乎清零，決定終止境內所有防疫措施。

路透社：目前以色列大部分人口已接種輝瑞-BioNTech冠病疫苗，約92%的50歲或以上者經已完成接種或已經康復。經歷了三次封鎖的以色列正在逐漸重啓經濟活動。

以色列稱接種成功將終止防疫措施 https://www.zaobao.com/realtime/world/story20210524-1148999?utm_source=ZB_iPhone&utm_medium=share

* 莫德納抵達日本！日本東京和大阪老年人冠病疫苗接種中心週一（24日）啓動。

日本共同社報導這兩大接種中心將由日本自衛隊負責，從5月24日至8月為止的三個月內，將每周開放七天包括節假日在內。每天早上8時至晚上8時開放，使用的疫苗為厚生勞動部5月21日剛批准的美國莫德納疫苗。

東京大阪啓動老年人冠病疫苗接種運動 https://www.zaobao.com/realtime/world/story20210524-1149025?utm_source=ZB_iPhone&utm_medium=share

* 60秒呼吸測試檢測冠狀病毒，新加坡國立大學畢業生成立的起步公司Breathonix所研發的呼吸檢測，成為獲衛生科學局臨時授權使用的首個冠病呼吸檢測器。

公司Breathonix目前與衛生部合作，在本地一個陸地關卡進行部署試驗，讓入境的旅客進行這項名為「BreFence™Go COVID-19 Breath Test System」的呼吸檢測。

根據國大以及Breathonix今早發佈的聯合文告，這項呼吸檢測將會與目前強制性的抗原快速檢測（Antigen Rapid Test，簡稱ART）同時進行。

呼吸檢測易於使用，測試者只需對著與高精度呼吸採樣器相連的一次性吹口（mouthpiece）吹氣。之後，收集的氣體被送入一台先進的質譜分析器（mass spectrometer）進行測量。

機器學習軟件會對口氣中的揮發性有機化學物質（Volatile Organic Compounds）進行分析，不到一分鐘就能得出結果。

不過，若測試者的檢測結果呈陽，就必須接受聚合酶鏈式反應（PCR）檢測。

本地研發首個冠病呼吸檢測器 獲衛生科學局臨時授權使用 https://www.zaobao.com/realtime/singapore/story20210524-1149023?utm_source=ZB_iPhone&utm_medium=share

* 儘管新一輪冠病疫情暴發，越南第15屆國會和各級人民議會代表選舉昨天（5月23日）仍如期登場。

越南4月下旬出現新一波冠病疫情，迄今不到一個月的時間，就已經擴散至全國近一半的省份，累計約有2000多人染疫，導致許多省份進入封鎖狀態。

越南暴發新一輪疫情 國會及地方選舉如期舉行 https://www.zaobao.com/news/sea/story20210524-1148938?utm_source=ZB_iPhone&utm_medium=share

* 【病例雖減 死例居高 疫情反撲凶猛印度哀嚎】4月下旬，印度第二波冠病疫情海嘯式反撲，每日新增確診病例高達約40萬起，引起全球關注。

儘管目前新增病例有下降趨勢，但死亡病例仍居高不下，加上疫苗供應不足、醫療系統超負荷及變種病毒，疫情依舊危機四伏。

* 美國情報報告稱，在中國首名冠病患者發病前，中國科學院武漢病毒研究所三名研究人員曾發病，到了前年11月已經病到他們需要前往醫院接受治療。

據美國《華爾街日報》昨天（23日）報導外界早前指冠病與病毒從中國實驗室洩漏有關，而這份報告可能對外界在呼籲對此展開更廣泛調查方面提供支持。

中國已反駁實驗室外洩病毒的說法，世界衛生組織與中國專家聯合進行的冠病溯源調查報告也顯示，實驗室外洩病毒的可能性極低。

報導稱，中國外交部昨天引用世界衛生組織專家今年2月到訪武漢病毒研究所後所得出的結論，強調極不可能發生實驗室洩漏事件，並告訴該報：「美國繼續大肆宣揚實驗室洩漏說法，他們真正關心的是病毒溯源，還是試圖轉移注意力？」

在世衛國際專家組2月召開的記者會上，與國際專家組合作的中國專家組組長梁萬年曾指出，專家組在武漢發現的最早病例是2019年12月8日。

美情報稱武漢病毒研究所人員前年11月生病就醫 https://www.zaobao.com/realtime/china/story20210524-1149014?utm_source=ZB_iPhone&utm_medium=share

* 欺騙英國戴安娜王妃接受專訪的英國廣播公司（BBC）記者巴希爾，向戴妃的兩名兒子威廉和哈里道歉，但堅稱把自己的行為與戴妃的死聯繫起來他「不能接受」。

當年誘騙戴安娜王妃受訪 英廣記者巴希爾向戴妃兩兒子道歉 https://www.zaobao.com/news/world/story20210524-1148931?utm_source=ZB_iPhone&utm_medium=share

* 當地時間5月22日晚上，剛果東北部的尼拉貢戈火山噴發，大量炙熱的熔岩威脅距離只有18公里的戈馬市。到昨天，火紅的熔岩已經來到戈馬市郊區並燒毀多棟木制房屋。數千居民越過邊境，逃往鄰國盧旺達。尼拉貢戈火山曾於2002年大規模噴發，造成戈馬大部分地區被火山熔岩覆蓋，50多萬人逃離家園。（路透社）

剛果火山噴發 熔岩淹向民宅 https://www.zaobao.com/news/world/story20210524-1148933?utm_source=ZB_iPhone&utm_medium=share

* 芬蘭的一項新研究發現，如果溫室氣體排放量繼續以目前的速度上升，到了本世紀末全球三分之一的糧食生產將面臨威脅。

研究：氣候暖化將威脅 全球三分一糧食生產 https://www.zaobao.com/news/world/story20210524-1148935?utm_source=ZB_iPhone&utm_medium=share

* 印尼冠病疫情又出現新感染群，一組負責治療13名菲律賓船員的42名醫療人員確診。

負責治療13菲律賓船員 印尼42醫療人員形成新感染群 https://www.zaobao.com/news/sea/story20210524-1148940?utm_source=ZB_iPhone&utm_medium=share

* 緬甸新學年開學在即，當地卻有逾12萬5000名學校教師因參與反政變的運動，遭到軍方停職。

緬逾12萬教師參與反政變運動遭停職 https://www.zaobao.com/news/sea/story20210524-1148941?utm_source=ZB_iPhone&utm_medium=share

* 瑞典鄉區的傳統雜貨店近年來因為超級市場、連鎖便利店等崛起而逐漸凋零，冠病疫情更是令情況雪上加霜，但一種新型商店—貨櫃裝箱改裝的無人超市成了及時雨，為偏遠地區民眾帶來許多便利。

貨櫃改裝無人超市 瑞典鄉區生活及時雨 https://www.zaobao.com/news/world/story20210524-1148930?utm_source=ZB_iPhone&utm_medium=share

* 擔憂大宗商品價格過快上漲是中國高層重點關注內容。中國國家發改委、工信部等五部門周日召開會議，聯合約談鐵礦石、鋼材、銅、鋁等行業具有較強市場影響力的重點企業；會議明確下一步將密切跟蹤監測大宗商品價格走勢，嚴厲查處達成實施壟斷協議等行為。

中國約談鐵礦石和鋼材重點企業 將嚴查壟斷 https://www.zaobao.com/realtime/china/story20210524-1149022?utm_source=ZB_iPhone&utm_medium=share

* 伊朗議長卡利巴夫說，由於國際原子能機構（IAEA）和伊朗達成的三個月臨時技術協議已在5月22日（上週六）到期，國際原子能機構將無法獲得監控伊朗核設施的視頻資料。

伊朗：國際原子能機構將無法獲得伊核設施監控資料 https://www.zaobao.com/realtime/world/story20210524-1149019?utm_source=ZB_iPhone&utm_medium=share

* 立陶宛外長蘭斯伯格斯當地時間22日宣佈該國退出中國與中東歐國家的跨區域合作機制「17+1」。中國國際問題研究院歐洲所所長崔洪建認為，立陶宛的舉動雖然開了個「壞頭」，但「17+1」不會因為某些國家的退出就搞不下去了，「我們應該讓‘17+1’得到更多的合作成果，讓立陶宛這樣的國家退出後感到後悔」。

立陶宛退出中國中東歐「17+1」 中國嚴厲譴責 https://www.zaobao.com/realtime/china/story20210524-1149015?utm_source=ZB_iPhone&utm_medium=share

* 美國強烈譴責白羅斯強迫愛爾蘭瑞安航空公司客機更改航道並在白羅斯首都明斯克降落，以逮捕機上一名反對派媒體工作者的舉動，並呼籲國際民航組織迅速召開會議。

美國強烈譴責白羅斯迫降客機 吁ICAO召開緊急會議 https://www.zaobao.com/realtime/world/story20210524-1149011?utm_source=ZB_iPhone&utm_medium=share

* 馬來西亞反對黨指當局採購的疫苗跟不上接種速度，主管防疫事務的國防部高級部長依斯邁沙比里昨天否認這項說法，並指當局接下來三個月還將收到1040萬劑科興疫苗，這足以應付接種需求。

否認疫苗短缺 沙比里：未來三個月將收到1040萬劑科興疫苗 https://www.zaobao.com/news/sea/story20210524-1148937?utm_source=ZB_iPhone&utm_medium=share

如果病人知道胰島素的歷史，還有人會怕打胰島素嗎？
　
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【胰島素 100 年回顧歷史】- 林瑞祥教授
　
1920 年 28 歲的骨科醫師 Frederic Grant Banting 在加拿大 Ontario 州 London 市開業。剛開業的 Banting 醫師病人少，開始在當地的 University of Western Ontario 醫學院的解剖學科和生理學科擔任兼職的助教。
　
十月為了準備有關胰臟的上課材料到圖書館，偶然注意到剛到的期刊 Surgery Gynecology and Obstetrics 內一篇由病理學家 Moses Barron 寫的研究報告：「特別參照胰臟結石症討論郎氏小島與糖尿病的關係」。Barron注意到胰管結石後，各種消化酵素滯留在胰臟內活化，破壞製造消化酵素的細胞，但是郎氏小島因與胰管沒有連結，沒有受影響。
　
Banting 讀完 Barron 的論文後推想過去三十年大家失敗的原因可能是抽取糖尿病有效物質時，被消化酵素破壞殆盡。當天半夜Banting醒來在小本子上疾書：「結紮狗的胰管，讓狗活到腺胞退化變性，只剩胰小島。然後嘗試抽取內分泌物質」。
　
接受同事的建議，Banting 回母校 Toronto 大學醫學院找生理學教授 John R.R. MacLeod。由於 Banting 沒有研究經驗，MacLeod 起初不看好 Banting 的研究計畫，但拗不過再三的請求，同意 1922 年暑假回故鄉蘇格蘭期間，讓 Banting 利用生理學研究室做實驗。
　
MacLeod 特別安排攻讀生化和生理學四年級的學生 Charles Best 協助 Banting 做實驗。1921 年 5 月中旬 Best 考完畢業考試後第二天立即開始做實驗。第一次結紮狗的胰管失敗，第二次成功。取出萎縮的胰臟，剪成碎片，在乳鉢內利用生理鹽水和海砂研磨。萃取液用紗布過濾後，靜脈注射事先切除胰臟的狗。血糖從 360 降到 320 mg/dl。再注射抽取液，血糖更降。成功了！
　
起先 Banting 及 Best 稱胰島素為 Isletin。後來 MacLeod 教授建議採用 1910 年 Jean de Meyer 起的名子 Insulin (拉丁文 Insula，島)。
1921 年 12 月底，Banting 和 Best 到 Connecticut 州 New Heaven 市參加美國生理學會年會，正式向外宣佈發現胰島素。
　
1922年一月，利用當時在 Toronto 大學生化學科擔任客座教授的 J. B. Collip 協助純化的胰島素，給即將陷入酮酸中毒的 14 歲男童 Leonard Thompson 注射，成功的救回一命。
　
Banting 和 Best 取得胰島素的專利，並把專利以一元賣給 Toronto 大學。後者組織胰島素委員會，統籌胰島素的品質管理，提供專利使用權給任何合法的藥廠。
　
1923 年醫學或生理學的 Novel 獎頒給 Banting 和 MacLeod。Banting 領獎後宣布，他領受的獎金的一半送給 Charles H. Best。不服輸的 MacLeod 馬上宣布將他領受的獎金的一半送給 J. B. Collip。
　
1922 年初夏禮來公司開始小規模生產胰島素。到了秋天禮來公司的化學工程師 George Walden 發現，在抽取純化過程裡利用蛋白質在等電點容易沉澱的原理，將抽取液的酸鹼值調整為胰島素的等電點(pH 5.4)，可讓胰島素的抽取量最大化。於是 1923 年開始大量生產胰島素，以 Iletin為名銷售。
　
Toronto 大學附設的藥廠 Connaught Laboratories 也在 Charles H. Best 的協助下生產胰島素，稱為 Insulin Toronto。這種原始的不加修飾的短效胰島素在美國通常稱為 regular insulin (正規的胰島素)，在英國稱為 soluble insulin (可溶性胰島素)。
　
1923 年 Richard Murlin 注意到，給高血糖的病人注射胰島素時，血糖先稍許上升，然後逐漸下降。當時的胰島素不夠純，他從胰島素抽取液中分離出使血糖上升的物質，並命名為升糖素。
　
1925 年胰島素委員會首次對胰島素的生物活性下定義：1 mg 胰島素具有 8 單位的生物活性。每一單位的生物活性則依據注射胰島素後血糖下降的幅度 (兔) 或血糖下降引發痙攣的程度 (鼷鼠, mouse) 決定。
　
1926 年 JJ Abel 成功地讓胰島素形成結晶，有助於往後提升胰島素的純化工作。近年胰島素的純度提升到 26-30 單位/mg。1967 年
Donald Steiner 發現先胰島素 (proinsulin) 時使用 Sephadex G50 分子篩色層分析法分開分子量大約 9000 的先胰島素和分子量大約 6000 的胰島素。1973 年 Novo 公司利用這個原理應用在胰島素的純化工作上，成功地推出「最純的單成分胰島素」。
　
若干年後 Nordisk Insulin Laboratorium 也生產單成分胰島素。在台大醫院試用 Nordisk 的單成分胰島素期間，我利用 polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE，聚丙烯醯胺膠體電泳) 證實 Nordisk 的胰島素確實是單成分，但同時當作對照樣品的 Novo Monocomponent Insulin (取自台大醫院藥房) 則出現少量的第二個成分。Novo 公司解釋單成分胰島素溶液放置幾個月後會自然形成胰島素胱胺 (insulin amide)。Novo 公司寄來剛生產的 Monocomponent 胰島素，果然在 PAGE 中只看到一條線。
　
初期生產的胰島素濃度只有每西西 5 單位，到了 1926 年世界各地可以買到每西西 10、20、40 單位的胰島素。1960 年筆者在 Boston 開始照顧病人時只有 U40 和 U80 胰島素兩種濃度。偶而有些病人誤用 U40 注射器注射 U80 胰島素，導致注射雙倍劑量的胰島素，發生低血糖反應。因此美國在 1972 年開始花兩年時間停用 U40 和 U80 胰島素，改用 U100 胰島素。使用植入性胰島素泵 (Implantable pump) 的病人和極端肥胖的病人需要用到 U500 胰島素。
　
早期只有正規胰島素 (RI)，濃度低 (U5)、純度不夠、針頭粗，注射部位又痛、又癢，加上作用時間頂多 8 小時，每天需要注射 3 到 4 次。記得 20 年前我還在台大醫院服務時，遇見一位德國籍的中年病人，每 8 小時皮下注射正規胰島素：早上六點鐘，下午兩點鐘，晚上十點鐘。
　
1920 年丹麥哥本哈根大學動物生理學的教授 August Krogh 獲得諾貝爾醫學或生理學獎。1922 年前往北美洲演講時，因為夫人 Marie Krogh 醫師患糖尿病，而且也照顧數位有糖尿病的病人，特別前往加拿大多倫多大學醫學院探訪 MacLeod 教授。Krogh 教授免費獲得在丹麥製造胰島素的專利和技術，回國後 Krogh 教授與 Hans Christian Hagedorn 醫師合作，1923年成立 Nordisk Insulinlaboratorium，開始製造胰島素。
　
Hagedorn 醫師在 1921 年獲得哥本哈根大學醫學博士學位。論文的標題是：人類血糖的控制。論文內描述他自己改良的簡易血糖測定方法。1923 年 Hagedorn 醫師雇用兩位兄弟，Thorvald Pedersen 藥師和 Harald Pedersen 工程師(金屬工匠)。由於 Thorvald Pedersen 與 Hagedorn 醫師意見不合，1924 年兩位兄弟離開，1925 年正式成立 Novo Terapeutisk Laboratorium製 作Insulin Novo。Harald Pedersen 製作皮下注射器 Novo Syringe，供注射I nsulin Novo。
　
1936 年 Hagedorn 發現讓鹼性胜肽 Protamine (魚精胜肽) 和酸性胰島素結合後，形成 Protamine Insulin (Insulin Leo Retard) 可延長胰島素的作用兩倍，但經過 Toronto 大學附設 Connaught Laboratory 的 Scott 和 Fisher 的建議，添加鋅，做成 Protamine Zinc Insulin (PZI) 後，作用時間延長到 36 小時。
　
病人在早餐前注射 PZI 後，血糖在中午後才開始下降。為了控制早上的血糖，需要在早餐前另外注射短效胰島素 (RI)。可是 RI 不能和 PZI 混合後注射，因為 PZI 中有多量魚精胜肽，會結合 RI，使之成為 PZI。Nordisk Insulinlaboratorium 繼續改良 PZI，減少魚精胜肽，用胰島素飽和 (中和) 魚精胜肽上與胰島素結合部位，1946 年產生 Neutral Protamine Hagedorn (NPH) 胰島素。
　
以豬或牛胰島素製成的 NPH 胰島素作用時間約有 24 小時，但後來用人胰島素做成的 NPH 胰島素的作用時間大約縮短三分之一。
　
NPH 胰島素的好處是可與 RI 混合使用。NPH 胰島素長期很受歡迎， 但畢竟含有人體內沒有的魚精胜肽，有極少數病人產生嚴重的過敏現象。所幸 Novo 公司的 Knud Hallas-Møller 利用 pH 4 的醋酸鹽緩衝液，讓胰島素和大量的鋅產生大結晶，皮下注射後慢慢釋放胰島素，使作用時間延長到 36 小時，稱為 Ultralente insulin (超緩胰島素)。
　
製作鋅胰島素結晶時，上澄液中有和鋅沒有形成結晶的胰島素的溶液，可做成作用時間比正規胰島素稍長的 Semilente insulin (半緩胰島素)。70% Ultralente Insulin 和 30% Semilente insulin 混合，形成 Lente Insulin (緩胰島素)，其作用時間與 NPH Insulin 相當。Lente 系列胰島素在1954年上市。
　
桑格 (Frederick Sanger) 在 1955 年將胰島素的胺基酸序列完整地定序出來，同時證明蛋白質具有明確構造。這項研究使他單獨獲得了 1958 年的諾貝爾化學獎。1950 年代後期到 1965 年左右，多人嘗試利用有機化學的方法試圖合成胰島素。1975 年時，桑格發展出一種稱為鏈終止法（chain termination method）的技術來測定 DNA 序列，這種方法也稱做「雙去氧終止法」（Dideoxy termination method）或是「桑格法」。這項研究後來成為人類基因組計畫等研究得以展開的關鍵之一，並使桑格於 1980 年再度獲得諾貝爾化學獎。
　
1978 年 Goeddel 等利用 plasmid 製造人胰島素基因片段，插入大腸桿菌基因，製造人胰島素。1982 年禮來公司開始出售 Humulin。單體 (monomeric) 胰島素溶液裝在甁中容易形成小纖維，只好加鋅及苯酚 (phenol)，讓胰島素圍繞鋅形成穩定的六合體 (hexamer)。
　
六合體胰島素注入皮下組職後，分解成雙合體及單體胰島素後進入微血管內。為了加速六合體的分解速度，出現 Lispro insulin, Insulin Aspart 及 Glulisine 等速效胰島素。為了改善 NPH 胰島素的高峰和作用時間過短的問題，出現 NovoSol Basal，Glargine，與 Insulin degludec (Tresiba®) 等長效胰島素。

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