#解讀高端 ❗ 這集真的有看沒有懂❓
沒關係，整理筆記在這裡✏️ #歡迎搭配服用
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上週，高端疫苗 #EUA 審查紀錄公布，再度引起討論，但許多專業內容，也讓民眾霧裡看花。有話邀請高端疫苗國際暨公共事務處處長 #連加恩 來到節目，透過和前台大感染科醫師 #林氏璧 對談，對四個主要的質疑，提出回應。
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｜本文重點｜
▎有證據確認，高端的 T 細胞反應不會引發 ADE 嗎？
▎高端疫苗能對抗變種病毒嗎？
▎高端為何沒有更多 T 細胞數據？
▎全球首用免疫橋接通過 EUA，真的可行嗎？
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連加恩：
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❓ 專家認為，目前無法確認高端是 Th1或Th2偏向的免疫反應，也就是無法確認疫苗會觸發正確的免疫反應（Th1），而不會引發 #ADE（抗體依賴免疫增強作用），讓病情變得更嚴重。我們有足夠數據嗎？
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事實上，有。這部分有點冤枉，主要是我們在 EUA 審查會議上，前面的回答太長，所以沒有時間詳述。我們也會再補資料，沒有問題。
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關注 T 細胞，除了有效性之外，也有安全性的考量。因為全世界對新興病毒並不了解，去年三月， #CEPI（流行病預防創新聯盟）就跟世界上監測疫苗安全最重要的組織 Brighton Collaboration（布萊頓合作組織），開始討論疫苗的安全規範，並做出結論：新冠疫苗必須證實「Th1」的免疫偏向。
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這是從過去許多呼吸道融合病毒所得到的經驗。法規很快因應修正，規定如果可以證實疫苗的 Th1 偏向，就可以用一個動物模型，來進入臨床試驗。我們在#小鼠 實驗證實高端疫苗是 Th1 偏向，在 #倉鼠 也得到相同結果，並且在 #恆河猴 病理解剖肺部的細節，也沒有任何 Th2 的表現──這才是 ADE 最重要的指標。
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政府規定一項動物實驗，我們做了三項，給自己更多信心。人的部分，有兩種方法看免疫偏向，我們做出了其中一種，另一種則沒有抓到最佳的實驗條件。因此，專家會議才希望我們以另一種方式再做一次。
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回過頭講，參與制定規範的研究者也曾表示，或許我們真的對 ADE 多慮了：雖然 SARS、RSV（嬰幼兒呼吸道融合病毒）、MERS 都有發生，但新冠病毒還沒有看到。如果真的有問題，應該會更早發生在去活化疫苗，例如印度的 Covaxin 或中國的科興。因為這些疫苗有很多無法中和病毒、但可能黏附的抗體，更可能走向 ADE 的機轉。
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我個人認為，或許時間久一點，大家就不會再覺得 Th1 是一個議題。
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❓高端疫苗能夠對抗 Delta 變種病毒嗎？如果對應變異株的抗體下降，能否有足夠保護力？
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在計算抗體濃度方面，我們使用了國際標準血清、國內住院者的血清，以及中研院三種，將他們作為一倍標準化之後，高端都有 1.5 到 2 的抗體量。我們也根據牛津大學六月發表的關聯指標，做了另一種系統的推估，看到高端都落在 80% 到 90% 的保護力之間。
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這是根據現有科學的推估，我們能做出最佳的預測。
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前面也提到恆河猴的實驗。數據中，由於抗體表現非常好，從去年八月開始，我們先放置了八個月，待抗體效價掉到原來的十分之一後，才開始攻毒。當時，南非株（#Beta）正開始大流行，讓嬌生、AZ、Novavax 的三期都傳出免疫力下降。 #Delta 則還沒出來。
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美國廠商那邊建議，使用南非株對恆河猴攻毒，因為他們相信使用武漢株一定能通過試驗，事實上我們心中也很掙扎。不過，攻毒後發現效果仍然很好。上呼吸道的保護力還是有下降，但從下呼吸道到肺部，經由免疫染色，是完全找不到病毒。
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❓除了生成中和抗體的「體液免疫」之外，由活化 T 細胞產生的「細胞免疫」也是關鍵。T 細胞反應也可能影響疫苗成敗，為什麼高端沒有相關數據？
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T 細胞實在有太多太複雜的作用，我們大學修免疫學的時候都曾經很痛苦。所以如果我們忽略 T 細胞的重要性，當然是犯了大忌。
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可是為什麼我們聚焦在中和抗體？我們可以看一些間接的佐證。
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以下疫苗，我們每個人幾乎都打過：白喉、A 肝、B 肝、流感、麻疹、肺炎鏈球菌、小兒麻痺、狂犬病、破傷風、水痘……，這些都是歷史上，疫苗如果可以達到中和抗體濃度，就不用做三期試驗。
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它們都建立了「保護力關聯指標」（CoP）。我們所核可使用保護力關聯指標的疫苗當中，只有兩個是透過 T 細胞免疫──一個是卡介苗，一個是帶狀皰疹。
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因此，T細胞當然有其角色，但如果它的角色強大到可以主導最後的結果，以至於我們可以忽略中和抗體的話，那我們應該會看到中和抗體和保護力的相關性是亂七八糟的，沒辦法連起來。我們將無法看到，來自這麼多不同技術平台的疫苗連在一起。
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❓中和抗體真的可以「免疫橋接」到保護力嗎？國際仍然沒有訂出免疫橋接的標準，台灣成為第一個用此方法通過 EUA 的國家？
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其實 2009 年，美國 FDA 在非洲 #馬利 開過一個會，討論怎麼樣加速核可疫苗。他們認為，只要找到一個替代指標，可以「合理、可能地」（reasonably likely）預測臨床效果，就可以上市後，再用其他方式來驗證。
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到 2013 年，#WHO 開了另一個會討論同樣議題。他們就引用了 2009 年的這些意見，放到手冊裡面，然後做成評論：「顯示美國 FDA 在特殊情況下有彈性地判斷如何定義替代指標」。
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大家覺得只要求「合理、可能地」太鬆散嗎？美國 FDA 在去年十月、今年二月、今年五月改版了三次如何取得 EUA 的企業指引，也同樣引用下去，這已經是「合理、可能地」這個詞出現第三次了。我們剛剛對高端的那些討論，大概已經可以「非常合理可能地」推估關聯性。
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事實上，接受美國政府資助的疫苗開發，確實需要交出數據，來進行關聯性指標的研究。我也從開頭就一直追蹤此事。據我們所知，美國國衛院可能已經把數據收集得差不多，但你可以想像，如果發表後，可能會讓後進者很快速地核可，影響藥廠的全球布局與商業利益。恐怕就會慢一點。
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最後時間，我想跳開科學想講一個事情：「全球第一個」本質就不好嗎？
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我們台灣是全世界第一個新生兒預防接種要打 B 型肝炎疫苗的。我問過那些前輩，當時在執行的時候多少人質疑他們：「美國都還沒開始！WHO 都還沒開始！你台灣憑什麼開始？」當時國際沒有數據，但這是我們的國病，要開始當然是從台灣。
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如果那時候沒有一群人，去突破這樣的困境、當全世界第一個，那今天很多觀眾朋友，可能就是 B 肝帶原者、可能肝癌末期、可能肝衰竭。是這個政策，讓我們免受這些苦難。
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我要回來問一個問題：如果國人相信國內專家的程度，可以讓專家經過討論、經過科學合理的推估，而做出決策，卻只因為我們是「全世界第一個」就不行，代表這邏輯是不是有點民族自信心缺乏的問題？
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如果一定要美國開始做你才能做──我告訴你，美國人到現在都還在討論要不要戴口罩耶，將近 30% 的人不想打疫苗，還有州議員去告政府。很多事情，台灣當然可以當第一個。
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整理｜汪彥成、郭凡傑
設計｜蔡欣佩

【寶貝幫TV_育兒大解密】《疫情延燒寶寶還要去打疫苗嗎？ 最好盡快打的隱藏版疫苗：水痘第二劑疫苗》
孩子身上長滿疹子，爸媽臉色一沉問 :「是腸病毒嗎？怎麼連臉上也有？」 檢查後發現是水痘，爸媽口氣更沉重 :「孩子不1歲已經打過水痘疫苗了嗎？」 是的，1歲的確有打第1劑，但部份孩子產生的抗體，會隨著年齡愈來愈下降，按照美國常規疫苗的流程，建議在4-6歲再打第二次，免得抗體下降，感染水痘病毒。

最新台灣的疫苗政策和美國都是水痘疫苗最好打兩次：
第一劑：1歲
第二劑：4-6歲，6歲以上也建議。
研究統計，2.8%的人接種過一劑疫苗還是會感染水痘，兩劑疫苗預防水痘保護力大大提升到98.3%，效果維持超過20年，讓水痘病毒不要入侵人體，老了以後也才不會得到讓人聞風喪膽的帶狀疱疹 (皮蛇)。另外也建議沒有抗體的媽媽，可以在計劃懷孕前1個月，依照醫囑接種水痘疫苗，因為孕婦感染水痘，可能會導致胎兒先天性缺陷。

至於大人得到水痘會有更嚴重的全身症狀，且有較高的併發症風險：像是肺炎、腦炎、繼發性細菌感染，一般水痘消退後不會留下疤痕，一旦結痂的膿皰被摳破，可能造成細菌感染，就可能留下永久性凹陷的水痘疤痕。

現在在冠疫情下，爸媽帶小孩打常規疫苗的意願也大大降低，但事實上這些常規疫苗防治的病菌，在人類歷史上，很多都比「新冠病毒」更可怕，像肺炎鏈球菌、小兒麻痹病毒、肝炎，這些疾病對寶寶的威脅都比新冠病毒還大。而疫苗的施打時間如果間隔太久，保護力會變差，延1-3個禮拜都還可以接受，但不建議延後疫苗時間太久，尤其1歲內的寶寶盡量不要延遲超過1個月，因為1歲內的寶寶剛出生，免疫力還沒成熟，但偏偏嚴重的感染症也會在這時候發生，常規疫苗有固定規劃時程，是因為這時間發生率高、得到疾病後果嚴重，所以需要儘早為寶寶提供完整免疫力像是：肺炎鏈球菌、麻疹、水痘、日本腦炎，畢竟就算疫情也不會停止感染傳播，沒打疫苗就沒保護力。
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上次記者問可以跟國外買疫苗回來，培養後分裝嗎？

我翻翻我的疫苗發展與技術實驗課程有介紹～
我就想來科普一下～沒那麼簡單一言以蔽之～～

疫苗的發展與應用是人類在對抗傳染性疾病的一個偉大成就。從英國醫師Jenner發現接種牛痘病毒，可以預防人類天花病毒的感染，確立了疫苗的概念，到至今疫苗已有200年歷史。

傳統疫苗包括：
1. 不活化疫苗：又稱死毒疫苗，但疫苗效力下降。
2. 減毒疫苗：可能有毒力回歸的危險性。

傳統疫苗穩定性較低，有些疫苗「抗原」不易培養製造，導致價格高；或有的抗原需要使用動物臟器培養製造，導致品質不易管制，因此如何改善這些缺失，一直是科學界的目標。

近三十年來，由於分子生物技術快速發展，有別於傳統疫苗的新型疫苗陸續被研發出來。

疫苗的分類如下：
1. 活疫苗：有分減毒活疫苗，跟異質性活疫苗（例如牛痘病毒可作為人類天花病毒的疫苗）
2. 死疫苗：有分 死毒疫苗、死菌疫苗，跟次單位疫苗（又分 類毒素疫苗、基因工程重組蛋白疫苗、胜肽疫苗、基因轉殖植物性疫苗、遺傳型疫苗/非遺傳型疫苗）
3. 多核甘或DNA疫苗
4. 載體疫苗
5. 標記疫苗

要了解疫苗就要先了解抗原是什麼～

#抗原： 一種分子被一個動物體的免疫系統視為外來物，而在該動物體內能激發免疫反應這個分子被稱為抗原。
蛋白質是很好的抗原因為穩定性高分子量大，許多微生物及其分泌物都是蛋白質，可做為抗原，例如細菌毒素、細菌鞭毛、病毒蛋白外衣以及原蟲的細胞膜等，其他物質例如蛇毒、血清蛋白、乳汁、食物蛋白、荷爾蒙以及抗體本身的分子，都可作為蛋白質抗原。
構造簡單的多醣體，不是一個穩定抗原，因為太容易被代謝了，構造複雜的碳水化合物有抗原性，但如果與蛋白質結合就可以成為一種穩定的抗原，例如革蘭氏陰性菌的細胞壁、紅血球的血型抗原。
脂肪也不是一種穩定的抗原容易被代謝掉，但如果與蛋白質或多胜肽結合，可以成為一種穩定的抗原，脂肪常常扮演一種半抗原，與載體結合可以激發良好的免疫反應，但半抗原本身無法激發免疫反應。
核酸也不是穩定的抗原，因為構造簡單容易被破壞，但如果把核酸與具有免疫抗原性的分子載體結合，則可以激發免疫反應，例如某些動物體內存在一些抗核酸的自家抗體，這個核酸抗體常破壞自己的細胞導致一種自體免疫性疾病，例如人類的全身紅斑性狼瘡。

#人用疫苗有分：
1. 細菌性疫苗：卡介苗、白喉類毒素、破傷風類毒素、百日咳疫苗、肺炎球菌疫苗、B型嗜血桿菌疫苗、腦膜炎球菌疫苗。
2. 病毒性疫苗：小兒麻痺疫苗、麻疹疫苗、德國麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、流行感冒疫苗、日本腦炎疫苗、水痘疫苗、B型肝炎疫苗、A型肝炎疫苗、狂犬病疫苗。

我覺得病毒比較有趣所以簡介一下人用病毒性疫苗：

1. 小兒麻痺疫苗：目前有兩種型別疫苗，一種為不活化小兒麻痺疫苗俗稱沙克疫苗，它是將病毒培養於動物細胞內增殖，再收穫的病毒經福馬林不活化處理而得成，安全性高但需要注射三次才能獲得有效抗體，常常與其他疫苗做成混合疫苗使用，因製造的成本高，所以有另外一種減毒的口服疫苗俗稱沙賓疫苗來取代，因為口服很方便還可以引起腸胃道疫苗之免疫反應，但可能因為馴化的病毒突變而使毒性恢復，造成小兒麻痺症狀之副作用但機率非常小，因此有些國家建議前兩劑使用沙克疫苗而後再用沙賓疫苗較安全有效。
2. 麻疹疫苗：是一種減毒活性的病毒疫苗，預防效果可以達95%以上，麻疹疫苗是將疫苗株之病毒接種於動物細胞中繁殖，病毒收穫後凍結乾燥而成的活性病毒疫苗，孕婦不可以施打，免疫功能不全者也不可以打。此疫苗常與德國麻疹及腮腺炎疫苗合成三合一疫苗稱MMR。
3. 德國麻疹疫苗：是一種活性減毒疫苗，製造方法與麻疹疫苗相似。
4. 腮腺炎疫苗：是將疫苗株培養於動物細胞，添加安定劑經凍結乾燥之減毒活性疫苗，有十幾種病毒株被採用為生產疫苗之種毒。
5. 流行感冒疫苗：是一種不活化疫苗，目前使用的疫苗是一種裂解型的病毒成分疫苗，僅含有抗原成分而沒有病毒殘餘。每年需要更新病毒株，如果病毒株的預測對了，保護效力可以打70到90%，尤其是老年人可減少50到60%以上罹患嚴重流行性感冒及併發症。由於流感病毒的變異性極大，幾乎每年都發生變異，原施打的疫苗對不同型的病毒不具免疫力，因此疫苗成分每年均會變更，建議每年都要接種一次。
6. 日本腦炎疫苗：此疫苗有不活化疫苗以及減毒疫苗的兩種型別。除了中國以外的國家均使用鼠腦之不活化疫苗，因其將病毒（北京株或中山株）培養於鼠腦再經純化精製，再以福馬林不活化處理，使用此疫苗應避免與含有佐劑之疫苗同時注射，以防止因鼠腦殘餘蛋白引發之過敏反應。中國所使用的日本腦炎疫苗均以動物細胞為基質，生產病毒，但未經純化精製，有一種不活化之疫苗，其免疫抗原性比較差，需要施打四次，另一種減毒活疫苗病毒株SA14-14-2，為凍結乾燥劑，需二到三次的皮下注射效果才會好。
7. 水痘疫苗：此疫苗可以預防水痘病毒引發的水痘以及帶狀皰疹症。是一種活病毒疫苗，目前疫苗所使用的病毒株Oka株是日本大阪微生物研究所高橋博士，由水痘患者分離水痘病毒經不同細胞傳代馴化而成，疫苗副作用小保護效果達90%以上。此疫苗為凍結乾燥保存，但效價降低速度比麻疹疫苗快，僅保存於冷凍庫中，因疫苗價格很貴目前是自費。
8. B型肝炎疫苗：第一代的B型肝炎疫苗是由B肝帶原者的血漿中分離，經福馬林不活化製成，另一種是利用遺傳工程方法以酵母菌或其他細胞培養，而大量生產B肝表面抗原（HBsAg)，效果好而且更安全，冷藏保存。台灣使用B型肝炎疫苗自1979年實施新生兒接種至今，已使國小一年級學童之帶原者由10.5%降到1.7%。
9. A型肝炎疫苗：製造方法類似於沙克疫苗，將病毒株培養於動物細胞，再精製純化後以福馬林不活化，是一種不活化且經呂膠吸附之製劑。
10. 狂犬病疫苗：可以在感染之前預防也可於被狂犬病動物咬傷感染後再注射，以預防感染引起的腦炎。是一種不活化之病毒疫苗，是將狂犬病毒株接種於動物細胞，收穫再精製純化經福馬林不活化而得。

#疫苗之檢定
包含特性、無菌、防腐劑含有量、真空、純度、含濕度、病毒迷入、毒力試驗、發痘試驗、抗原阻止試驗、安全及效力等項之檢驗。

因應大規模疫情，許多國家均在考慮提供緊急授權讓 武漢肺炎疫苗能盡快應用，原本疫苗臨床有一、二、三期，在目前緊急狀況下有可能會幾期合併，疫苗上市一定得經過很多嚴格的審核，並不會因為緊急使用就放鬆過關，民眾多關注中央疫情指揮中心記者會報告的資訊即可～～