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    Polymorphic VT 多形性心室頻脈:判讀與治療
    多形性心室頻脈 (VT) 是一種危急嚴重的心室頻脈,其QRS波型有不同變化,有些會自然終止(如果持續數秒以上會導致暈厥)或持續惡化為VF,從而導致心跳停止。

    定義多形性VT 的病因非常重要,具有相似心電圖特徵,但卻是不同類型的心律不整,對不同形式的治療有各有不同反應。因此要先知道如何定義多形性VT 及其病因。多形性VT通常會導致心律不整,連續性VF發作,需要去顫電擊。在這種情況下,對於一種形式的多形性 VT 來說可以挽救生命的藥物可能對另一種形式是禁忌的。

    診斷步驟:
    第 1 步:心律不整與長QT症候群有關嗎?
    長QT症候群引起的多形性VT
    尖端扭轉型(Torsade de pointes)

    Torsade de pointes(法語意思的“點扭轉”)是 Dessertenne 創造,描述完全性房室傳導阻滯引起的長QT症候群 (LQTS) 引起的多形性VT。
    最初的描述是指具有“進行性改變的快速性心律不整” QRS 波群的形態、幅度和極性,其峰值圍繞等電基線扭曲。”正如其他地方所述,Dessertenne當時並沒有認識到長QT與他所描述的心律不整之間的因果關係。然而,“尖端扭轉性室速”很快被用於所有形式的 LQTS 相關快速性心律不整。

    TdP的診斷
    TdP的正確診斷基於以下幾點:
    (1)存在一種先天性或後天性長 QT 症候群;
    (2)竇性心律QT間期延長;
    (3)具有特徵性的心律不整發作方式。

    具體而言,應考慮長 QT 症候群的潛在原因列表(表)3,6-15,應通過計算心率校正(QTc)間期的概率性質(https://www.qtcalculator.org)。大多數TdP患者記錄心律不整時 QTc ≥ 500 ms。

    TdP的發作由2個基本特徵決定:
    (1) 心搏過速的心律不整的第一次跳動,表示在延長動作電位晚期達到觸發電位的早期去極化(因此,耦合間隔就在心律不整開始和第一次心律不整搏動之前的最後一個竇性複合波總是很長)在不同的研究顯示>450 ms或≥500 ms;
    (2) 異常的QT無法適應心率的突然變化。因此,在竇性心率加速時,TdP開始發生(心搏過速-依賴型的TdP),或更常見在心率減慢期間發生(暫停-依賴型的TdP)。

    TdP緊急處置
    TdP的緊急治療包括
    1.停用任何延長QT間期的藥物,
    2.維持血清鉀正常。
    3.建議靜脈注射midazolam,因為任何壓力引起的交感神經張力升高都會導致心律不整。
    4.靜脈注射MgSO4,緩慢靜脈推注 2 g硫酸鎂,可抑制扭轉的發作。鎂的作用通常是短暫的,因此靜脈注射鎂基本上是一種急救劑,直到採取額外的治療措施。只要避免高鎂血症(腎功能受損的患者),就可以重複進行。
    5.亦有建議使用更有效的鈣離子阻斷劑,如Verapamil, 利用鎂阻斷鈣流入而抑制EAD。
    6.對於LQTS而言,晚期鈉電流會引發心律不整。因此,Mexiletine一種特定的晚期鈉電流阻斷劑,可有效抑制先天性和後天型的LQTS TdP。
    7.Lidocaine通常是用於治療任何心室心律不整的第一種藥物,但對治療TdP的療效知之甚少。利多卡因在體外阻斷晚期鈉電流,但其濃度可能需要超治療劑量。
    8.頻脈-依賴型的TdP最好用高劑量的乙型阻斷劑治療。
    9.通過心臟pacing或 Isoproterenol縮短停頓-依賴型TdP的停頓,是具有抗心律不整的效果。過度的頻脈可能會引起頻脈誘發的TdP,因此應將基本心率增加到最小速率,以防止出現停頓-依賴型的TdP。一旦經由有效的心臟pacing阻止了所有停頓,乙型阻斷劑也可以安全地用於停頓-依賴型的TdP。

    第 2 步:與 LQTS 無關的心律不整:患者是否患有實質性心臟病?
    無QT延長的多形性VT
    無實質性心臟病的多形性VT

    此類別包括患有基因疾病(短QT和Brugada症候群)和病因不明的疾病(有或沒有早期再極化的特發性VF)患者。這些實體疾病具有共同的重要特徵,包括發生心律不整風暴的趨勢,由異位搏動短的耦合間隔引起的覆發多形性VT。當其他抗心律不整藥物無效時,可改用Quinidine。

    來自右心室出口的常見和良性特發性單形性VT ( RVOT-VT) 的患者很少發生危急嚴重的多形性VT。會引發心律不整的抗生素 azithromycin,卻很少引起多形性VT。

    導致多形性VT的遺傳性通道病(Genetic Channelopathies)
    Brugada症候群

    Brugada 症候群最初被描述為:一種獨特的臨床和心電圖症候群,表現為右束支傳導阻滯、持續ST段升高和猝死。有趣的是,這3個特徵中沒有一個是普遍存在的。首先,尚不清楚右束支傳導阻滯模式是否代表所有患者的右束傳導阻滯。完全性右束支傳導阻滯的出現實際上可能掩蓋了 ST 段升高的診斷模式。其次,ST段升高:在那些患有 ST 段升高的人中,並非一直存在。因此不是真正持久的。儘管患有這種疾病的患者發生VF的風險增加,但現在看到的大多數患者在確診時都沒有症狀,而且許多患者在現在長達20年的追蹤期間仍然沒有心律不整。

    Brugada 症候群診斷
    有症狀的 Brugada 症候群的典型患者是成年男性,在休息時發生心跳停止,通常是在睡著時,並經常作為第一次發作之症狀。 Brugada 症候群的典型心律不整是由異位搏動觸發的多形性VT,具有短耦合間隔,但不像特發性VF那樣短。Fig 3B:來自植入式去顫器紀錄的自發性心律不整。關於 Brugada 症候群自發性多形性VT起源部位的訊息仍是不足。它被假定為 RVOT,但軼事性的證據並非總是如此(Fig 3C)。

    Brugada 症候群之緊急治療
    常規抗心律不整藥物治療Brugada 症候群中的 VF是無效的。但對靜脈注射isoproterenol和/或口服Quinidine是有反應的。這些藥物通過增加鈣電流(isoproterenol) 或阻斷瞬時鉀外向電流([ITo]Quinidine)來恢復再極化的均勻性。儘管尚未進行隨機研究,但證據足以推薦Isoproterenol和Quinidine作為 Brugada 症候群心律不整風暴的一線治療。

    Quinidine並非在所有國家都可用。重要的是要確保醫院,尤其是心律不整轉診中心,會儲備Quinidine供應品,因為這種藥物在心律不整風暴期間可以挽救生命。靜脈注射Quinidine可用於治療瘧疾,並可用於VF風暴。Cilostazol和 Bepridil用於Quinidine不耐受患者。重要的是,對心律不整基質(被確定為異常、分割電位的區域),施予射頻灼燒術(Radiofrequency ablation),在使用經皮心外膜入路的右心室出口對覆發性VF的患者有效。

    來自RVOT的特發性多形性 VT

    RVOT是無實質性心臟病患者,發生良性心室心律不整最常見起源部位。患者出現VPC, 或salvos of non-sustained monomorphic VT(齊發非持續性單形性VT)相關的心悸。即使在持續單形性VT的情況下,可以忍受這種心律不整。

    3% 的特發性 RVOT-VT 患者俱有多形性VT,但選擇偏差可能導致對該風險的高估。

    RVOT的特發性多形性VT診斷
    典型患者是其他方面健康的成年(39至45歲),有6至10年的心悸病史,表現為危急嚴重的暈厥。大多數患者(不同系列中 56% 至 85% 的患者)是女性。竇性結構複合物是正常的。起始搏動具有心軸下移和 LBBB 模式,表示 RVOT 原點。多形性 VT 很快(平均週期為224至270毫秒,而特發性單形性VT為 330至 380毫秒)。

    RVOT的特發性多形性VT之緊急治療
    實際上,所有報告的特發性多形性 RVOT-VT 病例都進行了RVOT期外收縮的射頻灼燒術(Radiofrequency ablation)。因此,沒有關於這種形式的多形性 VT 對抗心律不整治療反應的數據。在停頓依賴性多形性 RVOT-VT 的情況下,80 次/分鐘的心房起搏已成功用於防止覆發,直到進行灼燒術。

    Pseudo–Torsade de Pointes 的概念
    大約 40% 的Purkinje相關多形性 VT 患者的 QT 間期很長,因為 QT 間期通常在心肌梗塞的癒合階段延長或因為他們在心律不整時接受Amiodarone治療 (Fig 6B) 。在這些患者中,多形性VT的開始依賴於停頓,可能導致對TdP的錯誤診斷。我們將這種情況稱為“假性TdP”,以強調由長QT引起的多形性VT(“真性TdP”)和儘管QT延長仍發生的多形性VT(假性TdP)之間的區別。TdP的 QT 間期較長(QTc,真性vs 假性:565±76 ms vs. 491±25 ms;P<0.001),但真和假性TdP的 QT之間存在相當大的重疊。 另一方面,假性TdP的耦合間隔比扭轉期間(torsade)短得多(360±38 ms vs. 600±173 ms)。即使 QT間期延長,≤400 ms 的偶合間期通常表明多形性VT 與LQTS無關。

    緊急治療
    靜脈注射Amiodarone可減少復甦期間復發性VT/VF (ACC/AHA guideline, 2017)。這些建議基於對院外心跳停止並有VF的研究,其中多形性 VT 不一定是初始心律不整。Purkinje相關的VT心律不整風暴通常對Amiodarone在內的常規抗心律不整藥物無效。緊急PCI很少有幫助:它通常表明急性梗塞,住院時植入的支架是通暢的。即使在非阻塞動脈中的狹窄病變植入支架,心律不整風暴通常會繼續發生。當前指引強調,當繞道手術後數日內發生多形性 VT 引起的心律不整風暴時,需要評估移植物通暢性。根據經驗,在繞道手術後不久發生多形性VT的患者中,<20% 的心律不整風暴對血管再通重建有反應。

    Quinidine治療對其他藥物無效的患者非常有效。
    Quinidine sulfate使用的劑量,口服 600 毫克,然後每3小時400毫克,直到心律不整風暴消退,然後每8小時400毫克。
    Hydroquinidine的等效劑量為600毫克,然後每8小時300毫克,然後每12小時300毫克。
    Quinidine治療的最佳持續時間仍未確定。
    心律不整風暴代表一種短暫的現象,晚期復發很少見。
    針對觸發VF的Purkinje fibers的射頻灼燒術治療可能可以挽救生命,並且最適用於可以在VF發作之間頻繁Purkinje fibers相關異位的患者。該手術很重要,因為如果延遲治療,會增加心因性休克和死亡率的風險。
    胸硬膜外麻醉和心臟去交感神經支配術已被有效地用於選定的冠心病和藥物難治性多形性VT患者。

    第 3 步:心律不整是否與運動有關?
    運動誘發的多型性VT
    Catecholamine敏感性多型性VT (CPVT, Catecholamine sensitive VT)

    Catecholamine敏感性多型性VT (CPVT)用於患有應激性暈厥或心跳停止的兒童,這些兒童的基本心電圖正常,但在治療期間可重複誘發多形性和/或雙向 VT運動試驗。雙向 VT 與毛地黃中毒期間記錄相似。

    CPVT診斷
    CPVT 通常在兒童時期表現為暈厥或心跳停止,在情緒或醫生壓力下,如溺水或接近溺水的發作,成人較罕見,表現為與壓力無關的心跳停止。 除竇性心動過緩外,基本心電圖正常。雖然QT 是正常的,但對突然的心率變化和運動期間顯著的U波的異常QT反應都有清楚描述過。 對運動或isoproterenol輸注的反應是可重複的並且幾乎具有診斷性:隨著心率的增加,房性心律不整(包括心房顫動)和心室心律不整的嚴重程度從期外收縮到心室二聯(bigeminy)、多灶性期外、雙向 VT, 以及極少觸發VF的快速非持續性多形性 VT。

    治療
    在心律不整風暴期間,必須使用鎮靜劑以防止多形性VT立即重新再發。心律不整的長期預防包括最大耐受劑量的乙型阻斷劑,但多達30%的患者需要額外形式的治療,因為在後續運動測試期間,出現過症狀復發或顯著心律不整。IC 類藥物(flecainide or propafenone)通過阻斷 RYR2 鈣通道和鈉電流對CPVT非常有效。去心臟交感神經是一種有效的輔助治療。Verapamil已用於軼事案例。植入心臟去顫器可能挽救生命,但也可能導致心律不整。植入設備應只限於,已接受乙型阻斷劑(交感神經切除術)和flecainide全面治療的患者,並應仔細規劃並延長檢測時間以延遲激發電擊,直到觸發的多形性 VT(即休克難治性)惡化至電擊可終止的VF 。
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    References:
    1. Polymorphic Ventricular Tachycardia: Terminology, Mechanism, Diagnosis, and Emergency Therapy. Circulation. 2021;144:823–839
    2. 2017 AHA/ACC/HRS guideline for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: executive summary. Circulation. 2018; 138:e210–e271.
    3. Determination and interpretation of the QT interval. Circulation. 2018; 138:2345–2358.

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    2021-08-23 23:59:15
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    【高端正式開打 常見疑問一次看清楚!】

    高端疫苗今天正式開打,近期有許多一再出現的問題,我們特別整理較常出現的十則,從臨床證據和世界狀況,來回答大家更多有關高端疫苗的疑惑。

    ■1.#高端疫苗只有第二期臨床試驗資料不該發EUA?

    在武漢肺炎流行期間,為加快疫苗研發速度,各國、各藥廠對於研發時程做了許多調整,例如過去各期依序進行的試驗,不計成本的透過合併或重疊進行等方式加快。例如一般二期臨床試驗通常僅有數十人,用來探索療效與安全性,並預估三期人數。但在武漢肺炎疫情期間,往往有所謂一二期合併,或二三期合併的臨床試驗加快疫苗研發。

    第一波疫苗問世,且大量施打後,一來有些國家感染獲控制難以驗出疫苗效力,再者以安慰劑作為對照組的試驗已經不可能,因此政府與藥廠均嘗試尋找能有效反應療效的「替代性指標」,其中最多人研究的就是以「中和抗體」進行免疫橋接,這也是流感、肺炎鏈球菌等諸多疫苗行之有年的模式。雖然過去採用免疫橋接的,大多是「改良版」疫苗而非全新疫苗,但在各種平台的疫苗都已經研發出的狀況之下,就有越來越多的資料,可以支持免疫橋接。因此,台灣在本土疫情不嚴重,根本做不出疫苗有效性研究的狀況下,就採用擴大二期,免疫橋接的模式,作為EUA標準。


    ■2.#怎麼不整本照抄美國FDA的EUA標準?

    什麼叫做EUA?就是「緊急使用授權」,和一般的藥物使用授權不一樣,有很多條件的限制,正式的說,是在疾病管制署已認定我國疫情及疫苗確有緊急公共衛生情事需求,在疫苗之整體利益明顯大於風險下,在核准的期間內獲准使用。

    而當緊急事態解除,或是發現疫苗風險太大,利益不足等狀況下,EUA隨時可以被終止。換句話說就是一種臨時性的「戰時政策」(和病毒作戰)。

    因此各國的EUA其實也有點不同,各家藥廠在不同國家進行的三期資料,也多少有差異。各個有研發疫苗能力的國家EUA,都是自己說了算,例如英國優先核准,世界使用量最多的AZ美國就沒准;俄羅斯提早啟用史普尼克疫苗,這都是各國自己的判斷。

    在這個情境下,國內狀況「是否緊急」就要自己決定,什麼是國人的「整體利益」是由台灣評估,疫苗有任何不良反應也是由台灣政府負責,都國難當頭了,你還要問美國人什麼叫國難,怎麼評估國難嗎?

    科學證據必須結合社會狀況,必須符合公共利益,必須承受國民監督,台灣的EUA標準,重點在於台灣內部的利益是否大於風險,這點當然可以討論,但沒有全球一致的標準。


    ■3.#免疫橋接是全球首創沒人這麼做?

    自從前幾隻疫苗上市後,免疫生成性和疫苗有效性的關係就越累積越多,WHO幾乎每個月都開會討論免疫橋接,到了5月的時候,歐洲、韓國方面都已表達高度意願,果然不等WHO談出一致結果,各國都已經開始制定自己標準。目前國際上除了高端、聯亞以外,已經至少有三個國家為了發展疫苗,主管機關核可以免疫橋接設計進行臨床試驗,如果達到預期的結果,則將核發緊急使用許可。這三國分別是:英國核可法國Valneva VLA2001(滅活疫苗,對比AZ)臨床試驗, 日本核可日本第一三共Ds5670(mRNA疫苗,對比mRNA疫苗)臨床試驗,韓國核可韓國SK生技GBP510(重組蛋白疫苗,對比AZ)臨床試驗。這三家進行的都是第三期臨床試驗,但收案人數均遠小於傳統三期,以SK為例,GBP510僅進行樣本很小的一/二期混合試驗,三期則是實驗組3000人,對照組990人,收案人數和高端二期相近。


    ■4.#中和抗體無法反映保護力?

    在各個保護力相關性(COP, corelation of protection)的指標中,累積最多證據的就是中和抗體效價,認為中和抗體完全沒意義的,可能沒有仔細關心近期的研究。除了極少數病原體(如肺結核桿菌外),中和抗體效價均與保護力有正相關性,在武漢肺炎病毒上目前看起來也是如此。目前中和抗體的COP研究方向大致來自兩個,一是透過康復者血清作為標準品,來校正各家實驗室算出的中和抗體濃度,最常被引述的研究就是今年Khoury在自然醫學期刊(Nature medicine),以及Earle在疫苗期刊(Vaccine)的論文。二是透過各家藥廠三期試驗的大規模資料,去了解中和抗體效價與保護力的關係,這部分藥廠釋出的速度較慢,不久前才有AZ和Moderna的資料。前者顯示,中和抗體效價與康復者血清比值,最高的是Moderna、Novavax、BNT,中等的是Spunik-5、AZ、J&J,最差的是科興,此比值和保護力相關,但非線性關係。後者顯示,同樣是施打AZ或Moderna的受試者,測到中和抗體與結合抗體濃度越高,疫苗保護力越好,突破性感染率也較低。 當然不同模型之間估算起來會有誤差,但由於高端的中和抗體可達康復者血清之1.7~2.3倍,在世界各家疫苗裡面,算是前段的(僅明顯遜於可達4倍的Moderna、Novavax),估算起來保護力均應超過8成,根據現有的資料,當然有很強的信心可表示疫苗有效。


    以台灣的染疫人數而言,再做一個3萬人的傳統三期試驗,甚至收到10萬人,因為兩組都不會有太多人感染,因此根本分不出高下。唯一的方式,就是在國外進行臨床保護力(Efficacy)或EUA施打後真實世界保護力(Effectiveness)試驗,我們希望的是,高端目前能詳盡說明在中南美州,如巴拉圭試驗與施打計畫的計畫,因爲這是高端要最快驗證保護力的方式。


    ■5.#高端沒有做三期臨床試驗所以不安全?

    高端可謂我們手頭上最安全的疫苗,在符合FDA針對EUA的安全性試驗人數(3000人以上)標準下,其各項常見副作用,大多比市面上各種mRNA、腺病毒疫苗為低,例如發燒發生率約0.7%,更是AZ(7.9%)的1/10,Moderna(15.5%)的1/20,頭痛、倦怠、肌痛也都比其他疫苗來得低,唯一較高的副作用是注射部位疼痛(71.2%),而臨床試驗中無明顯超過背景值的重大不良反應。

    加以蛋白次單位疫苗使用經驗多,且高端的佐劑也已經在實際核可上市的B肝疫苗運用過,安全性相對已被掌握。說高端不安全,可以說是對疫苗特性,以及各疫苗臨床試驗資料的極度無知。

    然而,高端畢竟含有一種新的蛋白質抗原,開始施打後,仍須密切監測大規模施打下有無罕見副作用。例如AZ的TTS,或mRNA疫苗的心肌炎副作用,發生率都在百萬分之5~10左右,也就是取得EUA大規模施打後才發現。這種類型的副作用,做三期也都不會發現。這代表臨床使用安全性監測(相當於第四期臨床試驗),以及隨時調整EUA的重要性。


    ■6.#國家在高端還沒通過EUA就先簽約採購?#高端提前量產有問題?

    美國在曲速計畫(Operation Warp Speed)期間,和Moderna、Novavax、JJ、AZ、Sanofi/GSK、Merck等藥廠都是先期投入每家10億美元以上經費並預先採購,Pfizer儘管沒有直接從曲速計劃取得資金(他們希望保持策略彈性),也得到了預先採購訂單。而各藥廠在獲准EUA以前,也都開始進行量產,否則等到核准才量產,根本來不及提供疫苗。

    而其餘未上市的疫苗也是一樣,英國今年向Valneva訂購6千萬劑還在免疫橋接試驗中的疫苗後,在2月1日又多訂了另外4千萬劑。據《路透社》報導,英國已又再追加額外了9千萬劑。若疫苗獲得批准,今年到明年間,英國將獲得1億劑疫苗,2023年至2025年將再獲得追加的9千萬劑,總計共1.9億劑。


    ■7.#高端良率不到兩成?

    蛋白質疫苗雖然技術成熟,但關鍵在於製程須控制條件多,產能相對受限。使用昆蟲細胞平台分泌蛋白質的Novavax,因產能及品管問題,也影響其申請EUA使用的速度。

    高端供應臨床試驗小量生產的反應槽僅2L,當要大量生產時,轉換到50L製程,最早做出的兩批糖蛋白修飾化程度有明顯上升,因此不符合標準,在調整各種條件後,後續50L製程生產的產品已證明與2L製程特性分析具一致性。這是疫苗進行批量放大過程中可能發生的調整過程。有不明有心人士,拿新產線上線後試製的首幾批貨狀況,就說「82%產品被退貨」、良率僅2成,這是擷取疫苗產能轉換過程中一環來故意操作。

    事實上,食藥署對高端疫苗的檢驗封緘比其他疫苗更嚴格,耗時更久,均需經過食藥署檢驗外觀、pH值、鑑別、無菌試驗、細菌內毒素、總蛋白含量、異常毒性試驗、抗原含量,甚至還有其他疫苗沒有進行的抗體效價測定等項目,確保品質及安全無虞,始可放行,耗時會將近一個月。因此民眾打到的疫苗,每一批都是完成檢驗的疫苗,自然沒有良率低的問題。


    ■8.#高端沒有WHO認證就不好?

    疫苗之核准使用並非透過「國際認證標準」,而是由各國自行認證,屬於主權國家之權限。然而部分媒體或政治人物所稱把國際認證,和WHO認證疫苗,也就是WHO EUL(緊急使用清單)內的疫苗等同起來,實際是一種混淆。WHO EUL內的疫苗包含AZ、JJ、BNT-Pfizer、Moderna、國藥、科興,由於WHO列入清單內並無法影響個別國家核準與否,此清單最大意義其實是作為COVAX疫苗的採購選項,國藥、科興中選的原因之一是便宜並能供貨給COVAX。然而,歐美國家並不承認中國的科興、國藥疫苗,而不論三期臨床試驗,或實際施打的效果也顯示,中國疫苗的有效性明顯低於前幾隻歐美疫苗,科興疫苗的抗體生成,更只有高端的1/10。令人納悶,是否有人意圖透過WHO EUL「夾帶中國疫苗」。

    疫苗要得到「國際認證」,正確的意義其實只有兩個:1.認證可施打:通過個別國家FDA核可取得EUA或藥證。 2. 認證可通行:通過個別國家承認為有效接種的疫苗。這都要和個別國家一一去談,前者如高端在巴拉圭進行臨床試驗並爭取EUA。後者如高端送交資料給歐盟EMA,或是台美洽談疫苗認證,都需要個別的談判。


    ■9.#為什麼國際上已經有疫苗了不大量採購就好?

    由於武漢肺炎疫情看不見終止的一天,且無法估計未來變種病毒造成的突破性感染(打疫苗仍然感染),甚至免疫逃脫(疫苗對變種病毒無效),因此生技產業較發達的國家,都仍積極準備研發新疫苗,作為未來次世代疫苗、加強針(booster)、甚至應付週期性施打所需。例如,韓國雖然希望以BNT與Moderna為主力,完成大部分民眾接種,但韓國政府還是把疫苗和半導體與電池並列為「國家三大戰略技術領域」,將投入2.2兆韓元(約533億台幣)注資疫苗研發,並提供降稅優惠,希望達到技術與生產自主,將韓國打造為「全球疫苗中心」。前述SK生物的蛋白質疫苗之所以要透過免疫橋接力拼快速上市,根據韓聯社報導,就是「考量韓國國內尚無許可重組疫苗潛力」,希望手頭上能至少取得一種蛋白質疫苗,讓防疫選擇更多元。同樣的,日本目前也有鹽野義與第一三共準備進入三期臨床試驗,還有KM Biologics與AnGes投入開發,日本政府也預定投資15億美元(約419億台幣)加速臨床試驗。 由於海外三期臨床試驗成本相當高,例如高端在巴拉圭三期試驗經費就要超過千萬美元,要在疫苗競賽中勝出,更需要國家一定的支持。


    ■10.#打高端疫苗無法出國?

    實際上,目前唯一認證「疫苗完整接種」才能入境免隔離的國家,僅有沙烏地阿拉伯。其餘有開放入境的國家多在「疫苗」、「檢驗」、「感染康復」等不同證明中,提供其一就可。例如歐盟的「武漢肺炎數位證明」(EU Digital COVID Certificate)包含「曾經接種疫苗」或「檢驗陰性」或「感染後康復」三種驗證,可以用不同同方式出具證明,不一定是透過疫苗接種。 至於許可疫苗的種類包含哪些,也都是各國自行決定,或與其他國家談判,並無世界一致標準。 因此,除非近期一定要前往沙烏地阿拉伯,否則不用擔心打了高端就無法取得疫苗認證的問題。

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    2021-07-05 10:54:57
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    大家對於中鏈脂肪酸不陌生!
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    而其中又以[椰子油]最為大宗、有名!

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    能量能迅速地被身體利用,不新增多餘的負擔!

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    ⚠️⚠️⚠️溫馨提醒,購買前務必詳閱我們的粉專【關於】說明,訂購視同已詳閱我們的關於說明,謝謝您
    ❗️❗️❗️棄單一律封鎖,大量棄單或是大筆金額棄單一律請求賠償已支付追加預購之金額,請勿棄單!謝謝
    🔸️🔸️🔸️顏色以實品為主,照片會因為手機型號或者品牌不同,而有所色差皆屬正常,可以接受才下單,謝謝。
    🔸️🔸️🔸️台灣製,製作日期約2021年5月製作,均為保存期限3年,如何使用及注意事項等,請參照圖片中文標示,謝謝
    🔸️🔸️🔸️為預購商品,預購商品不用先結單
    🔸️🔸️🔸追加商品採追加預購制,到貨後才能結單付款,所以追加預購商品因為還沒到貨,先不用付款,謝謝
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    🔸️🔸️🔸️請勿隨意棄單,避免購物車自動封鎖,之後無法加一得標,謝謝您
    🔸️🔸️🔸️有關任何預購追加商品到貨,會在每週最終場直播開始前加入得標者的購物車~
    在每個星期五/六再(視當週公佈的最終場為主)自行去看看購物車追加到貨什麼戰利品喔,謝謝您
    🔺️🔺️🔺️有關每一樣的預購追加商品到貨,因為我們訂單都是大量級,所以無法個別通知喔!
    追加預購到貨了,都會在每週最終場直播開始前加入得標者的購物車~
    如果有任何預購商品追加到貨,這時候就可以在每星期日到星期一晚上8:00前完成結單出貨即可,謝謝您
    #粉專按讚追蹤搶先看很重要
    #按讚追蹤搶先看才不會漏接任何粉專重要活動
    🔺️🔺️🔺️溫馨提醒,購買前務必詳閱我們的粉專【關於】說明,謝謝您
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  • 加速規校正 在 Tech Dog Youtube 的最佳解答

    2021-09-08 20:00:04

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    勘誤:
    08:11 : 吃到飽退場的只有「綁約優惠」,實際上還是會持續有 NT$1,199 另購性能方案的選擇!
    不過也不是一定吃得飽,因為有一條但書:
    (1)每月總里程超過 1,600 公里達連續 2 個月;且
    (2)用於包括:快遞、物流、租賃 (長租 / 短租)、客運載客、旅館 / 民宿、餐飲外送等服務時,
    Gogoro Network 得將使用者移出「騎到飽方案」,使用者不得拒絕,...

    看來 Gogoro 就是要懲罰吳柏毅和熊貓運匠呢

    現在路上看到別人騎 Gogoro 都像吃飯喝水一樣,身為科技媒體也需要來一輛,就選了甚少人騎的 S3 ABS 款。這個貼背性能和壓車靈活可是歷代之最,ABS 煞車手感也是 SBS 比不上的。
    如果單純環保愛地球那大可不必,因為換算下來花費比油車高貴得多,組裝外觀用料也是明顯落差,月租費則是真的要計算給你看,影片裡面都有就給大家參考。

    話說回來 Viva Mix Superfast 款最近很香,馬力大又有彩色儀表板;稍微看了一下規格,彩色儀表板、皮帶傳動是最香的地方,爬坡扭力和馬力稍微弱一點,價格則是差不多。 對我這種飆到極限的科技飆仔來說還是 Pass 了。

    講回來行車記錄器,主要就是感光元件、解析度幀率、儲存格式在做選購依據啦。最近吵得厲害的安全帽固定突出 5mm 以內是有點爭議,好在機車法官就是內裝接電式。

    過來人告訴你,行車紀錄器真的很重要,我們 Vivi 去年租車去音樂祭直接被撞後不理,一萬塊就這樣飛了 可憐哪 ¯\_(ツ)_/¯

    同是被三寶荼毒的苦命人,幫你們爭取到了獨家優惠,現在輸入科技狗折扣碼『3CDOG64G』就送 64G 記憶卡!原本加購可是要花 NT$400 滴,不用謝了 🤗
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    全文評測
    ➥ https://3cdogs.com/2021/07/06/motoj/
    #科技狗 #Gogoro #S3ABS #GogoroS3ABS
    ===============================================================


    ::: 章節列表 :::
    ➥ 車體解析
    00:00 哪裡環保?
    00:31 外觀設計
    01:31 動力煞車
    02:39 型號分析

    ➥ 行車記錄器
    03:19 選購要點
    04:49 moto J Q-7
    05:38 選手比較
    06:00 無線傳檔

    ➥ 資費計算
    07:05 資費計算

    ➥ 最後總結
    08:33 心得總結


    ::: Gogoro S3 ABS 規格 :::
    尺寸規格:1,890 x 740 x 1,110mm
    軸距座高:1,316mm / 770mm
    重量規格:102kg (無電池) / 119kg (含電池)
    置物空間:26.5L
    儀表板:​​正顯背光單色液晶
    最大功率:7.6kW @ 3,000rpm
    最大馬力:10.18hp @ 3,000rpm
    最大扭力: 26 / 213Nm @ 0 - 2,500rpm
    爬坡能力: 30% ( 17° ) : 40km/h
    20% ( 11°) : 50km/h
    10% ( 6° ) : 70km/h
    傾斜角度:左:41° / 右:45°
    單次續航: 約 170km ( 定速 30km/h )
    動力系統:G2 鋁合金水冷永磁同步馬達
    速度模式:電子油門 / 電子倒車鍵 / 油封鍊條
    加速模式:智慧模式 / 標準模式 / 競速模式
    煞車系統:油壓碟煞 / ABS 防鎖死煞車系統
    碟盤規格:前 220mm 打孔碟 / 後 190mm 打孔碟
    卡鉗型式:前 雙活塞 / 後 單活塞
    輪胎規格:前 100 / 90 - 12 ( 59M ) / 後 110 / 70 -12 ( 53M )
    前後輪胎:Maxxis MA-EV 高抓地力雙能胎
    燈光系統:Class - C LED 頭燈 / LED 方向燈、尾燈組

    ::: 機車法官 moto J Q-7 規格 :::
    處理晶片:晨星 SSC8339D
    鏡頭構成:6G 全玻璃鏡片 f/1.8
    解析幀率:1080P30fps
    鏡頭畫素:200 萬畫素
    錄影視角:DFOV 135°
    錄影格式:2 分鐘循環錄影、TS 格式
    記憶卡支援:最高 128GB microSD C10 / U1 / U3
    供電方式:12V 轉 5V = 1.5A
    防水係數:IP67
    感測元件:三軸感應器
    防水麥克風:Yes
    無線傳輸:Wi-Fi
    時間註記:App 校正 日期時間
    拍照功能:App 控制
    重量規格:50g
    原廠保固:一年
    建議售價:NT$5,500


    不要錯過 👉🏻 http://bit.ly/2lAHWB4


    --------------------------------------
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  • 加速規校正 在 WataruB Youtube 的精選貼文

    2021-03-28 12:00:02

    令人聞之色變的究極形態霸氣登場!這次影片還是老西主題,應該是會持續一陣子,本期內容主要是統整洛克人X3的西格瑪,包含聖徒西格瑪、凱薩西格瑪,並介紹兩個形態在洛克人X3當中的各項特色與招式細節,當然這次也有一些個人的實測內容,想看更多洛克人X系列角色介紹的朋友們,訂閱給他按下去就對啦!
    ※9:19有錯字,損「血」打成損「寫」,特此勘誤。

    洛克人X3最終關卡

    本次整理以單機系列作品為主(不包含其他衍生作品,如方塊遊戲、格鬥遊戲、手機遊戲等)

    ※頻道影片均為親自遊玩
    ※授權使用方式也清楚揭露
    ※希望大家都能以此為標竿,檢視自我,做人真的不要嚴以律人,寬以待己阿

    聲明:影片資料是採綜合彙整及個人實測後補充,無完全取自某單一網站
    相關資料可參考下方說明:
    本集相關資料來源參考:
    https://bit.ly/3fkGU68
    https://bit.ly/3w3zsSI
    https://bit.ly/3f0CHEf
    https://bit.ly/3qZ85X6
    部分補充則是從遊戲中自行遊玩取得
    資訊若有不完整或錯誤煩請留言指教

    卡普空影像二創政策:
    日文版:http://bit.ly/3pwrv4b
    英文版:http://bit.ly/37rWdVU
    中文說明:https://bit.ly/3dowzVy

    本次各項素材使用方式:
    翻譯使用:
    為我自行翻譯並潤飾。歡迎有需要的人直接取用,無須告知(不嫌我日文差的話)。
    FANDOM介紹文案參考資料來源使用方式:參考後改寫、校訂或補充,以致符合影片主題。
    音樂使用:僅使用遊戲中的BGM,並且依本次主題搭配,亦無直接擷取獨立放置。
    其他補充:
    若由我個人補充的遊戲資料或資訊部分,可以CC授權條款自由取用(你可單獨擷取部分資訊,去做屬於你自己的新影片,就目前創作圈共識,遊戲資料的發現,基本上是一件既定事實,沒有人可以獨佔,而對我來說,只要能幫助下一個創作者讓他製作出新創作影片,也算是功德一件)。

    真正不可以擅自引用的,是個人主觀上的心得、經驗、或編輯過後的影像內容或素材
    所以如果你直接盜取影片,再上傳到其他平台,是禁止的。

    我知道網路上有一些非常小的文字型部落客或是遊戲玩家會認為,密技是我測試出來的、或是我一個一個去徵求其他玩家的同意並收錄的、攻略是我發現的,沒有我的同意,任何人都不得擅自使用,雖然說這種心情或許可以被理解(可能他是靠流量謀生的,想要保護自己的實測財產),但這卻是不合理且沒搞清楚狀況的錯誤觀念;遊戲密技與攻略之所以不會被法律保護,這是因為遊戲本身就是需要玩家去玩,密技與攻略是一個增加遊戲樂趣或加速破關進程的操作,並非是一個智慧財產要保護的標的,因此密技的應用,若被公開了,不管是誰發現的,誰最先開始討論的,收錄的,本來就是可以被其他玩家拿去實測,或基於這些密技,再添加新的玩法與測試,這道理應該不難理解,因此如果只是使用到其收錄的密技(或剛好部分雷同),就要被汙衊成抄襲仔,實在是說不太過去(當有利益衝同時,採取這種汙名化競爭對手的網路操作,是不難理解,但有必要嗎?我不是靠搞洛克人維生的,把我視為競爭對手幹嘛?很多影片都是綜合自己玩出來的親測結果產製而成,純粹是把這個系列當成影視作品在製作,再分享給有興趣的玩家看而已,再者表現形式也不只是單純展示畫面或照抄文字資料,我是有加入自己的改寫、改編、美編設計、親玩、剪輯等要素,不懂之前在炒作這個點的意義在哪?)。

    老實講就法律上是可以提告妨礙名譽(正當的使用密技測試,卻被說是抄襲的話),只是想說若是同好,真的不想這樣去小題大作,大舉告人,畢竟我個人信奉的價值就是以和為貴,良善交流,以謙和前提來待人處事,我知道我無法用這種比較寬宏的道德價值,去要求每一個人,有些小部落客就算依法無據,也非常保護自己,這些我都尊重(只是讓人感覺無奈),但為了避免不必要的紛爭,我想我還是依照官方的授權使用規範來製作影片以及使用素材會比較好,然後把自己怎麼運用素材的方式,都清楚揭示,這樣一來也可以比較沒有爭議,這也是為何後來我影片說明欄,都會把相關使用材料標示清楚的原因。

    也提醒未來有想要製作遊戲影片的玩家,盡量是使用官方提供的影音授權規範來創作,會比較沒有問題,至於碰到有人來說,你用到他收錄的密技的這種偶發事件,甚至想用這個理由來檢舉你的,我是認為禮貌上可以去溝通一下,如果對方堅持持續不講理,建議還是把聲明寫清楚,讓對方知道他於法無據,若再繼續以此借題發揮,騷擾、搞公審,你也會採取其他行動(因為於法無據的檢舉,YT也是不會受理),以上是一些關於製作遊戲影片時的經驗談,有需要的可以了解看看。

    本次節錄遊戲為PS版洛克人X3
    #聖徒西格瑪
    #洛克人X3
    #凱薩西格瑪

    セイントシグマ/Saint Sigma、カイザーシグマ/Kaiser Sigma

    00:00經典片頭
    00:06片頭音樂Megaman X3 [PSX] music sigma 1st
    00:35洛克人X3-聖徒西格瑪
    05:50洛克人X3-凱薩西格瑪
    09:59洛克人X3-西格瑪病毒
    11:48片尾音樂Megaman X3 [PSX] music sigma 2nd
    12:02經典再會片尾

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    FANDOM授權宗旨請看以下:https://bit.ly/3iqcflu
    以CC-BY-SA發佈的FANDOM社區
    為了增加知識與文化的自由溝通和交流,任何人在以CC-BY-SA授權的Fandom網站所貢獻的內容,都允許其他人在公眾範圍內進行以任何目的的免費重新使用、傳佈、改作,包括商業用途在內。內容歸屬權的使用是被允許的,同時,也允許對傳播內容或衍伸作品的自由版權發佈。

    畫面為親自遊玩取得,遊戲內容、畫面版權均為卡普空所有。

    片頭設計:蛙他露B
    影片剪輯:蛙他露B
    影片特效:蛙他露B
    腳本設計:蛙他露B
    遊戲遊玩:蛙他露B
    翻譯校正:蛙他露B
    字幕製作:蛙他露B
    音樂著作權:CAPCOM所有
    遊戲著作權:CAPCOM所有

    片頭音效:
    https://bit.ly/2ZuFSuY
    歌曲名:優美的遊戲鈴聲
    歌手:免費音效
    所屬專輯:未知

  • 加速規校正 在 小翔 XIANG Youtube 的最佳解答

    2017-08-19 19:00:00

    ASUS 在8月17日,正式在台灣發表,2017年最新的 ZenFone 4 系列新機,其中最受矚目的 ZenFone 4,主打標準搭配超廣角雙鏡頭,並內建更大尺寸的感光元件,比起上代提升5倍感光能力,同時也加入雙相位(雙核)對焦技術。另外也延續四軸光學防手震、三軸數位防手震。而在音訊方面,則採用雙喇叭設計,並新增 DTS 環繞音效技術。ZenFone 4 在硬體上,則分成兩種版本,包含搭載高通S630、4GB RAM、64 ROM 的一般版,以及S660、6GB RAM、64GB ROM 的高配版,建議售價分別為NT$ 10,990、NT$13,990。顏色共有三種,包含黑、白、薄荷綠,並於8月上市,目前已經能在市面上購買到了。

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    主題:ASUS ZenFone 4 vs ZenFone 3 你該升級嗎?
    資料來源:ASUS…
    製作者:小翔 XIANG

    【個人專區】
    臉書專頁:https://www.facebook.com/Xiangblog/
    Blog:http://xianglin0222.pixnet.net/blog
    Twitter:https://twitter.com/xianglin0222
    Instagram:https://www.instagram.com/xianglin0222/
    E-mail:xianglin0222@gmail.com

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    【精選影片】

    《大視野高佔比!Sharp Aquos S2 全螢幕機》
    https://youtu.be/HK9OZasfM1E

    《OPPO R11 vs OPPO R9s 你該升級嗎?》
    https://youtu.be/tZ6BUk5Xd78

    《ASUS Zenfone 4 Max 登場!超廣角雙鏡頭》
    https://youtu.be/F32rA5QuO1k

    《Samsung J7 Pro vs J7 Prime/2016 你該升級嗎?》
    https://youtu.be/APqaRZcK-zo

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    【ASUS ZenFone 4】詳細規格:

    ◎外觀
    尺寸:155.4 x 75.2 x 7.5 mm
    重量:165g
    材質:2.5D正反康寧玻璃、金屬邊框
    顏色:黑、白、薄荷綠

    ◎螢幕
    尺寸:5.5吋(螢幕佔比:71.4%)
    材質:Super IPS+
    解析度:1920 x 1080p(401ppi)
    技術:全貼合螢幕、178度廣視角、最高亮度 600 nits、Splendid 色彩調整、藍光護眼模式。
    玻璃:2.5D 康寧大猩猩玻璃(第三代)
    多點觸碰:支援

    ◎硬體
    作業系統:Android 7.0 % ZenU1 4.0
    處理器名稱:Qualcomm Snapdragon 630/660
    製程:14奈米
    CPU:八核心(2.2 GHz Cortex-A53/2.2 GHz Kryo 260)
    GPU:Adreno 508/512
    記憶體:4/6GB RAM(LPDDR4)
    儲存空間:64GB ROM(-)
    記憶卡:支援
    電池:3300mAh(固定式),
    快充:BoostMaster (9V/2A 但限制於 15W)

    ◎主相機
    畫素:1,200萬 & 800萬
    光圈:f/1.8 & f/2.2

    技術:
    標準鏡頭(等效距離 25mm/83度、IMX 362、1/2.55"、單像素1.4μm、雙核對焦、追蹤對焦、4軸光學防手震、3軸數位防手震)。
    超廣角鏡頭(等效距離12mm/120度、OV8856、1/4"、單像素1.12μm、對比對焦、3軸數位防手震)。RGB色彩校正感應器、PixelMaster 4.0

    模式:自動(自動偵測低光源及HDR)、專業(快門最慢32秒)、美顏、超高解析度、GIF動畫、全景拍攝、慢動作、延時攝影、人像模式…

    錄影:4K@30fps、1080p@30/60(部分支援3軸數位防手震)

    ◎前相機:
    畫素:800萬
    光圈:f/2.0
    技術:等效距離 24mm/84度、OV8856、1/4"、單像素1.12μm、140度全景自拍、美顏(預設)、自動(自動偵測低光源及HDR)、GIF動畫、SelfifMaster…
    錄影:1080p

    ◎通訊
    SIM卡:nanoSIM
    通訊網路:2G GSM 四頻、3G WCDMA 850 + 900 +2100、台灣4G全頻。
    LTE等級:Cat.13/12(下載600 Mbps、上傳150 Mbps)
    載波聚合:2CA/3CA
    VoLTE:有

    ◎連結
    連接埠:USB Type-C (2.0)
    Wi-Fi:802.11 a/b/g/n/ac、Wi-Fi Direct、DLNA、熱點、雙通道
    藍牙:v5.0(A2DP、EDR、LE、aptX)
    GPS:A-GPS、GLONASS、BDS、GALILEO
    其他:NFC、OTG…

    ◎音訊
    技術:Hi-Res 24bit/192kHz、CODEC 整合 PMIC、SoniceMaster 4.0、DTS環繞音效、主動降噪立體聲錄音麥克風。
    格式:mp3、mp4、aiff、wav …
    3.5耳機孔:有
    雙喇叭:有
    FM收音機:有

    ◎感應器
    指紋辨識器、光源感應器、加速計、距離感測器、霍爾感應器、陀螺儀、數位指南針。

    ◎其他
    指紋辨識:有(正面)
    防水防塵:無
    個人智慧助理:Google Assistant

    ◎資訊
    售價:NT$ 10,900/13,990
    上市:2017/08

    ◎以上資訊僅供參考,想了解更多請前往
    官方網站:https://goo.gl/tDXcvQ
    網路頻段查詢:https://www.frequencycheck.com/

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    【CC Music】
    Nicolai Heidlas - Drive (CC)
    https://soundcloud.com/nicolai-heidlas
    Tobu - Roots (CC)
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    Tobu - Cool (CC)
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    FortyThr33 - Bay Breeze
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