海藻糖的知識加 #文章非常長 #資料很齊全

資料來源：A+醫學百科
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海藻糖（Trehalose）是一種安全、可靠的天然糖類，1832年由Wiggers將其從黑麥的麥角菌中首次提取出來，隨後的研究發現海藻糖在自然界中許多可食用動植物及微生物體內都廣泛存在，如人們日常生活中食用的蘑菇類、海藻類、豆類、蝦、麵包、啤酒及酵母發酵食品中都有含量較高的海藻糖。

海藻糖是由兩個葡萄糖分子以α,α,1,1-糖苷鍵構成的非還原性糖，自身性質非常穩定，並對多種生物活性物質具有神奇的保護作用。科學家們發現，沙漠植物卷葉柏在乾旱時幾近枯死，遇水後卻又可以奇蹟般復活；高山植物復活草能夠耐過冰雪嚴寒；一些昆蟲在高寒、高溫和乾燥失水等條件下不凍結、不幹死，就是它們體內的海藻糖創造的生命奇蹟。海藻糖因此在科學界素有「生命之糖」的美譽。國際權威的《自然》雜誌曾在2000年7月發表了對海藻糖進行評價的專文，文中指出：「對許多生命體而言，海藻糖的有與無，意味著生命或者死亡」。

海藻糖對生物體具有神奇的保護作用，是因為海藻糖在高溫、高寒、高滲透壓及乾燥失水等惡劣環境條件下在細胞表面能形成獨特的保護膜，有效地保護蛋白質分子不變性失活，從而維持生命體的生命過程和生物特徵。許多對外界惡劣環境表現出非凡抗逆耐受力的物種，都與它們體內存在大量的海藻糖有直接的關係。而自然界中如蔗糖、葡萄糖等其它糖類，均不具備這一功能。這一獨特的功能特性，使得海藻糖除了可以作為蛋白質藥物、酶、疫苗和其他生物製品的優良活性保護劑以外，還是保持細胞活性、保濕類化妝品的重要成分，更可作為防止食品劣化、保持食品新鮮風味、提升食品品質的獨特食品配料，大大拓展了海藻糖作為天然食用甜味糖的功能。

海藻糖是運用當代最先進的生物工程技術和生產工藝，採用按國際製藥標準建造的成套設備，以當地特有的不含轉基因成分的天然木薯澱粉為原料，在國內首家以規模化形式生產海藻糖，產品指標達到國際同類產品標準。先進的生產工藝技術和完整的質量保證體系為國內外市場提供了質量過硬、價格合理的海藻糖系列產品，使生物製劑、化妝品、烘焙產品、水產畜產加工、米面製品、飲料和糖果以及農林種植等各個行業廣泛受惠。　　

應用

1.海藻糖在食品工業中的應用：

與其它糖類一樣，海藻糖可廣泛應用於食品業，包括飲料、巧克力及糖果、烘烤製品和速凍食品。

●烘烤製品類

在烘烤製品中,海藻糖有多種潛在的使用價值：它能調節蛋糕、餅乾和糕點上的糖霜、麵包奶油和水果餡的甜味與芳香，不損害貯藏壽命，使人們品嘗到產品原有的風味。

同時，海藻糖有助於甜餅、麵包奶油和糖霜中脂肪的降低，在可口餅及快餐中產生獨特的糖霜感覺。它使消費者因良好的甜質更容易接受含高脂肪和糖的高熱量產品。在保持產品貯藏期時，海藻糖能減少多成 分的烘烤製品中濕氣流動，以能使甜味更佳。

●糖果類

海藻糖與其它大多數增甜劑混合，可在糖果、果汁飲料和藥草產品中使用，以調節產品甜質，從而能真正保持產品的原有風味。

海藻糖用作糖果的外層可形成一種穩定的非吸濕性保護層。由於 性質的穩定性，海藻糖能在長期高溫下進行而不用擔心水解和色變，不負面影響產品品質。

滾海藻糖衣性能極好。海藻糖特有的溶解特性能真正使它們本身滾動形成保護層，這層覆蓋物極穩定、堅固，從而改善其它大多數增甜劑相對的白色層面。

●能量產品類

海藻糖被分解成葡萄糖，但與其他糖相比，海藻糖的血糖反應更平穩，這種獨有的特性結合它低致齲性和非瀉下性作用，使得海藻糖極適用於按配方製造的飲料，以提供能量和減輕疲勞與壓力。

●功克力糖果類

在巧克力糖果中使用海藻糖，能調節糖果的甜味，特別有益於含有乳製品的軟糖及含水果餡的產品，海藻糖還能減少多成分產品中水分游離。在模製品中，海藻糖對產品甜味的改善為創造新 口味巧克力提供了可能性。

由於它致齲性的降低，作為主要的增甜劑或結合其他低致齲性增甜劑，海藻糖可用於按配方配製益牙產品。特級海藻糖可和多元醇合用於製取巧克力，其溶解時 吸收的熱量可使多元醇的冷卻效應降到最低。

●水果類

在經加工過的水果（包括果醬、調味果醬和果餡）中，海藻糖是一種最好的甜味調節劑。在水果類製品中添加海藻糖能夠保持產品的原有風味 但不損害產品貯藏期。

另外，由於海藻糖性質的穩定性，不會產生水解，產品色澤不變並保持原有光澤。

海藻糖能用於佐料和可口果醬，通過調節甜味來產生風味感，同時保持產品貯藏壽命。

●速凍品類

海藻糖可代替蔗糖，降低冰淇淋和其他冷凍製品的凝結點。可在凍品和冰凍糖果中用於產生新的糖霜，併產生獨特的可口的風味。

●飲 料

海藻糖在飲料品中微甜口感好，能與其他大多數增甜劑結合使用，使其甜味更完善，可全面提高產品風味。在含酒精的飲料中，海藻糖不損減酒精的感官性能， 使飲料風味更佳。

●海鮮

海藻糖作為一種對海鮮的低溫保護劑特別有效，當海藻糖在蛋白質、水界面絕對抑制水的官能度時使海鮮的硬度、伸縮性及凝膠力增加，另外海藻糖的微甜 性質也提高了海鮮的口感質量。與其他的低溫保護劑用於處理海鮮不同，海藻糖不會導致喉嚨熾熱感，且沒有瀉下問題。

2.海藻糖在醫藥工業中的應用：

（1）在醫學上已經成功地應用海藻糖替代血漿蛋白作為血液製品、疫苗、淋巴細胞、細胞組織等生物活性物質的穩定劑。不僅可以常溫條件下乾燥存放，更重要的是可以防止因血源污染而引起B肝、愛滋病等致命疾病的傳播，世界衛生組織對此十分重視。

（2）英國劍橋的Quadrant研究基金會將小兒麻痹症疫苗與海藻糖混合凍干後，發現在乾燥狀態下45℃時其穩定性和液態4℃保存條件時相當。這項目研究成功，將大大減化疫苗處理工序，降低疫苗的貯存及運輸成本，且保證了長距離運輸疫苗仍可保持相當高的活性，這將會大大有助於世界衛生組織實現在最大範圍內消滅小兒麻痹症的目標。

（3）美國加利福尼亞大學的約翰•克勞及其同事將海藻糖與製造血小板的細胞混合，經乾燥脫水使細胞變干後，將其凍干在室溫下可長時間保存。實踐證明，加入海藻糖並經長時間保存的血小板在水化後仍有85％存活，存活率比大多數血庫短期保存的血小板還高。

（4）海藻糖可應用於研究用生物試劑的保存，例如各種工具酶、細胞膜、細胞器、抗體、抗原及病毒等等，使得生命科學研究更為方便快捷有效，英國大學Camilo.C等詳細的研究了海藻糖對DNA限制性內切酶DNA連接酶和DNA聚合酶的保護作用，結果表明，所有加入海藻糖乾燥的酶樣，在70℃保存35天或在37℃保存9個月後，其活力並無損失，仍能精確的將DNA截斷。我國中科院微生物研究所應用海藻糖乾燥製備、用於人血清膽固醇測定的三種診斷工具酶，在室溫下長期保存後，活性保持率都在90％以上，現已成功的進入於臨床應用。這是目前其它種類的保護劑都不可能達到的效果，利用海藻糖作為診斷工具酶等生物試劑的穩定劑和保護劑，可置於常溫條件下乾燥並保存，不僅簡化了生物試劑的製備過程，也給我國幅員廣大的農村地區患者的疾病診治帶來便利。

（5）雙岐桿菌是腸道中用於改善人體微生態平衡的細菌，雙岐桿菌活菌製劑作為防病治病的有力武器，在歐美日本等已開發國家倍受歡迎。在我國，雙岐桿菌活菌製劑已逐步成為製藥行業的一支生力軍。由於雙岐桿菌是一種對生存條件要求極為苛刻的厭氧菌，外界環境稍有變化就易引起該菌的死亡，因此，如何提高雙岐桿菌的存活率，保證產品的貨架壽命，一直是困擾活菌製劑行業的技術難題。目前普遍是採用脫脂牛奶作凍干保護劑，但效果不甚理想，在儲存過程中，細菌的存活率下降很快。近期的研究結果表明，採用海藻糖作保護劑，雙岐桿菌的存活率比脫脂牛奶提高一倍以上，特別令人振奮的是，海藻糖能夠使凍干雙岐桿菌在常溫下長期保持活性，大幅度延長活菌製劑的保質期。從而可以解決活菌製劑行業所面臨的產品儲存性能差，貨架壽命短的問題。

（6） 應用實例

1)、從液態製品製備固態製品

將500克無水海藻糖、270克用以上方法製成的蛋黃粉、290克脫脂奶粉、4.4克氯化鈣、1.85克氯化鉀、0.01克硫氨素、0.1克抗壞血酸鈉、0.6克乙酸維生素和0.04克煙酸胺混合後，每份取25克放入防水鋁箔袋內，熱封好，即製得該固態製品。因袋內空氣含水量少，該產品勿須冷藏，在室溫狀態下就可長期穩定存放。其具有良好的水溶性及分散性，使用前只需將1小袋該固態品溶於約150-300ml水製成流質食品，吸入體內或灌入鼻腔、胃或腸內即可。

2)、製備固體醫藥品

為了做BALL-1細胞的皮下移植手術，在剛產下的田鼠體內注入用傳統方法製取的免疫血清，以減少其免疫反應，按一般方法餵養3周後，取出田鼠皮下形成的腫瘤，將其切成小片，然後把小片分散溶在生理鹽水中。溶出的腫瘤細胞用無血清的RPMI1640培養基（pH值7.2）清洗後，再將其溶在新配製的同一種培養基中，稀釋培養液濃度至每毫升含2×106個細胞，並在35℃下保存。

在細胞懸液中加入200IU/ml人體a-干擾素，培養約2小時後，加入300HA/ml HVJ，再培養20小時，誘導培養體產生更多的人體a-干擾素。將細胞培養液在4℃、1,000×g條件下離心，去除沉澱物，上清液用膜過濾，把濾液加進一裝有防a-干擾素抗體的層析柱中，再加入緩衝液使未被吸收的組分流出，隨後把被柱子吸收的組分洗脫出來並濃縮成濃度約為0.01w/v%的人體a-干擾素溶液，其中的人體a-干擾素的比活力約為2×108Iu/mg蛋白，每隻田鼠可製得約4ml a-干擾素。

將6克無水海藻糖裝進100ml的防潮塑料瓶中，再往瓶中注入0.2ml約含4×106IU的人體a-干擾素溶液，用橡膠塞給瓶子無菌封蓋，這樣就可製得固體醫藥品。根據其製備過程，含人體a-干擾素的溶液經和無水海藻糖接觸，就很容易脫水乾燥，其不需冷凍乾燥，就能使固體製品的a-干擾素穩定高效。

該產品易溶於水，其中的人體a-干擾素可作為一種抗敏性試劑（如：抗病毒試劑、抗腫瘤試劑和抗風濕症試劑等），經滴注或肌注進入人體內，有效地預防或治療多種疾病。該產品適用於內科，還可作口腔試劑及診斷劑。

3)、製備固體醫藥品

將源於人體淋巴素的BALL-1細胞接種到加入20%的胎牛血清的Eagle基礎培養基（PH值7.4）中，按照常規方法在37℃的懸浮體中培養，培養出的細胞用無血清的Eagle基礎培養基（PH值7.4）清洗後，將其倒入新配製的含20%胎牛血清的Eagle基礎培養基中，並濃縮至濃度為1×107cells/ml。在溶液中加入1, 000HA/ml HVJ，在38℃下恆溫培養24小時，使HVJ誘變成a-hTNF。將製得含a-hTNF的細胞懸液在4℃，1,000×g下離心，上清液在含0.01M磷酸鹽緩衝液的生理鹽水中透析15小時後，用膜過濾。為純化a-hTNF溶液，將濾液加入一個裝有抗干擾素抗體的柱子中，把未被柱子吸收的組分倒進一裝有抗腫瘤壞死a-基因單株抗體、具有親和性的層析柱中，洗脫出被層析柱吸收的組分，得到a-hTNF溶液濃度至0.01w/v%，其中a-hTNF的比活力大約為2×106JRU/mg蛋白。這樣a-hTNF的得率約為5×104JRU/L細胞培養液。

將10克無水海藻糖裝入100ml的瓶中，再注入0.5ml含1×105JRU a-hTNF的溶液，用橡膠塞無菌封蓋後，即可製得該產品。用以上方法製得的藥品，粉末狀無水海藻糖吸水使a-hTNF的溶液脫水乾燥，不需經冷凍乾燥處理，就能使a-hTNF穩定高效。

該產品易溶於水，a-hTNF可作為一種抗敏性試劑（如：抗病毒試劑、抗腹腫劑及抗免疫疾病劑等），經滴注或肌注進入人體內有效地預防或治療多種疾病。該產品適用於內科，也可作口腔試劑及診斷劑。

3.海藻糖在化妝品中的應用：

海藻糖在化妝品上的應用是基於其具有優異的保持細胞活力和生物大分子活性的特性。皮膚細胞，尤其是表皮細胞在高溫、高寒、乾燥、強紫外線輻射等環境下，極易失去水分發生角質化，甚至死亡脫落使皮膚受損。海藻糖在這種情況下能夠在細胞表層形成一層特殊的保護膜，從膜上析出的粘液不僅滋潤著皮膚細胞，還具有將外來的熱量輻射出去的功能。從而保護皮膚不致受損。隨著人們對海藻糖功能和作用的認識，海藻糖作為新一代的超級保濕因子將成為化妝品市場消費的一個熱點。目前，國內外已有不少廠家成功將海藻糖添加到化妝品中。海藻糖在化妝品中使用參考如下：

2克聚氧乙烯乙二醇單硬酯酸脂，5克自乳化甘油醯硬酯酸脂，1克a-葡糖芸香苷，1克液體凡士林，10克甘油三（2-乙基己酸）酯，將這些物質與2克藻糖粉末混合，按一般方法加熱溶解，得到的溶液加進2克L-乳酸，5克，3-丁二醇及66克純淨水。此反應溶液經高速攪拌器乳化，再在高溫條件下加進足量的調和劑，即得到化妝霜。

超級防晒保濕因子—海藻糖

海藻糖是一種天然的糖類，存在於許多沙漠植物中，在植物乾枯時形成一層玻璃狀的基質，保護其內部結構，直至雨水來到，植物可奇蹟般地起「死」而復生。

大量的研究與實踐表明，海藻糖能有效地保護表皮細胞膜結構，活化細胞，調理肌膚，令肌膚健康自然、有彈性。表皮細胞在高溫、高寒、乾燥、強紫外線輻射等環境下，極易失去水分而使皮膚受損，海藻糖在這種情況下能夠在細胞表層形成一層特殊的保護膜，保持皮膚原有營養和水分，避免皮膚晒傷及黑色素沉澱，有效抵抗皮膚老化現象；從膜上析出的粘液可溫和滋潤肌膚，使肌膚瑩亮、光澤、柔嫩。

目前國內外一些比較著名的化妝品企業，如范思哲系列化妝品、雪白系列化妝品、草木年華海藻糖活泉補水系列化妝品等都已將產品中的海藻糖作為產品宣傳的重點內容。

海藻糖是藥品還是糖類？

海藻糖是由兩個葡萄糖分子以a,a,1,1-糖苷鍵構成非還原性糖，自身性質非常穩定，海藻糖對生物體具有神奇的保護作用，是因為海藻糖在高溫、高寒、高滲透壓及乾燥失水等惡劣環境條件下在細胞表面能形成獨特的保護膜，有效地保護蛋白質分子不變性失活，從而維持生命體的生命過程和生物特徵。許多對外界惡劣環境，表現出非凡抗逆耐受力的物種，都與它們體內存在大量的海藻糖有直接的關係。和自然界中如蔗糖、葡萄糖等其它糖類，均不具備這一功能。這一獨特的功能特性，使得海藻糖除了可以作為蛋白質藥物、酶、疫苗和其他生物製品的優良活性保護劑以外，還是保持細胞活性、保濕類化妝品的重要成分，更可作為防止食品劣化、保持食品新鮮風味、提升食品品質的獨特食品配料，大大拓展了海藻糖作為天然食用甜味糖的功能。

海藻糖對生物酶製劑中反應中激活劑與穩定劑

溫度是影響酶反應效率的重點因素之一，高溫能提高酶的催化活力，但易使酶失活。耐熱酶的發現為分子生物學帶來巨大的進步，如PCR和連接酶鏈式反應的產生，目前局限於從一些耐熱菌中分離得到耐熱酶，而且酶催化反應類型也受到限制。研究發現海藻糖在高溫下能保持酶的正常活性，甚至起熱激活作用，還能用於提高幹燥保存的酶的活性。在反應體系中加入海藻糖，使熱敏感的酶在高溫下穩定性和活性增加，可當作耐熱酶使用，海藻糖的這一作用在生物藥學和工業生產領域具有廣泛的應用價值。 未加海藻糖的限制性內切酶Nocl在溫度由45℃升到50℃時失活，加了海藻糖時酶不但不失活而且活力繼續升高，說明海藻糖能抑制高溫下酶的失活；37℃時海藻糖能夠激活DNasel，加了海藻糖，溫度升到50℃時酶活力仍顯著升高；豬的胰脂肪酶在無水海藻糖介質中可以耐受100℃高溫，有水時則會失活。有實驗表明海藻糖通過影響蛋白水合作用來穩定和激活蛋白，它可以降低溶液中蛋白質的水化作用，乾燥時則能取代水或作為玻璃樣穩定劑。海藻糖能阻止酶發生不可逆的熱凝聚-熱變性，與分子伴侶的功能相類似，實驗中將一些分子伴侶與海藻糖共同使用，能進一步擴大對酶具有熱穩定和熱激活作用的溫度範圍。另外海藻糖並不是對檢測的所有酶都有熱穩定和熱激活的作用，說明只有一些蛋白可能具有海藻糖識別和作用的位點。 獲得全長cDNA文庫，有利於分子克隆和全長cDNA測序，反轉錄反應是構建cDNA文庫的重要反應，mRNA的二級結構能夠終止反轉錄反應，釋放mRNA/非互補cDNA雜合體，導致合成全長cDNA效率很低，這是構建高質量的cDNA文庫最主要的問題。以前解決這一問題主要是在反應前使樣品變性，如熱變性、加氫氧化甲基汞處理mRNA等或者反應中提高反應溫度。前一類方法對破壞mRNA二級結構效果不佳，特別是從長轉錄產物獲得全長的cDNA，而後者雖然對破壞mRNA二級結構比較有用，但除了TchDNA聚合酶外，其它反轉錄酶者不耐熱，而TchDNA聚合酶催化反應需Mn2+，這容易造成mRNA在反應前就降解了。實驗證明海藻糖能使鼠白血病病毒逆轉錄酶具有熱穩定和熱激活特性，酶在60℃仍具有全部活性，足以在mRNA二級結構誘導終止反應之前合成全長的cDNA，反應效率大大提高。另外推測海藻糖可能具有改變核酸構型的作用，例如減少反轉錄反應中mRNA的二級結構。 生產中利用海藻糖熱穩定和熱激活的雙重功能，可以減少酶的用量和提高反應速率，提高消耗/產出和時間/產出比值，在一系列酶反應中都有很大潛力，如生化反應、診斷或工業生產領域，更重要的是熱激活能用於提高反應程度和總效率，獲得標準反應條件下不可能的產量。另外，利用熱穩定和熱激活的作用，可開發以前在常規反應條件下不可能進行的反應，例如專一性要求特別高的核酸雜交實驗，反應體系加入海藻糖，就可在適宜的溫度下同時使用幾種限制/修飾酶，提高雜交反應特異性，減少假陽性結果。　　

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【mRNA疫苗臨床試驗95％有效! mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎？】：發表在新英格蘭醫學期刊（NEJM）上的兩篇論文提到【註1】，兩個mRNA疫苗臨床研究分別收案3萬多人與4萬多人，在打完疫苗之後的兩個月追蹤當中，施打疫苗讓COVID-19感染率減少了95%！【註3】
　　
在本文開始前，在此先簡述說明一下「分子生物學的中心法則」，建立對DNA、RNA、mRNA的基礎認識。
　　
■分子生物學的中心法則 (central dogma)(圖1)
用最簡單最直接的方式來描述的話，生物體的遺傳訊息是儲存在細胞核的DNA中，每次細胞分裂時，DNA可以複製自己 (replication)，因而確保每一代的細胞都帶有同樣數量的DNA。
　　
而當細胞需要表現某個基因時，會將DNA的訊息轉錄 (transcribe) 到RNA上頭，再由RNA轉譯 (translate) 到蛋白質，而由蛋白質執行身體所需要的功能。這也就是所謂的分子生物學的中心法則 (central dogma)。
　　
對於最終會製造成蛋白質的基因來說，RNA是扮演了中繼的角色，也就是說遺傳訊息本來儲存在 DNA 上頭，然後經過信使 RNA (messenger RNA, mRNA) 的接棒，最後在把這個訊息傳下去，製造出蛋白質。【註4】
　　
■冠狀病毒的基因組由RNA構成
RNA不如DNA穩定，複製過程容易出錯，因此一般RNA病毒的基因組都不大。但冠狀病毒鶴立雞群，基因組幾乎是其他RNA病毒的三倍長，是所有RNA病毒中最大、最複雜的種類。
　　
冠狀病毒還能以重組RNA的方式，相當頻繁地產生變異，但是基因組中位在最前端的RNA序列相對穩定，因為其中有掌控病毒蛋白酶與RNA聚合酶的基因，一旦發生變異，冠狀病毒很可能無法繼續繁衍。
　　
目前抗病毒藥物的研發策略之一，正是設法抑制病毒RNA複製酶（RdRp）。而最前端的RNA序列也是現階段以反轉錄聚合酶連鎖反應（RT-PCR）檢驗新冠病毒時鎖定的目標。中央研究院院士賴明詔表示，不同病毒的核酸序列當中還是有各自的獨特變異，正好用來區分是哪一種冠狀病毒。【註5】
　　
■SARS-CoV-2是具有3萬個鹼基的RNA病毒
中國科學院的《國家科學評論》（National Science Review）期刊【註2】，2020年3月發表《關於SARS-CoV-2的起源和持續進化》論文指出，現已發生149個突變點，並演化出L、S亞型。
　　
病毒會變異的原因可略分成兩種：
▶一是「自然演變」
冠狀病毒是RNA病毒，複製精準度不如DNA病毒精準度高，只要出現複製誤差，就是變異。
▶二是「演化壓力」
當病毒遇到抗體攻擊，就會想辦法朝有抗藥性的方向演變，找出生存之道。【註6】
　　
■mRNA 疫苗是一種新型預防傳染病的疫苗
近期，美國莫德納生物技術公司（Moderna）與輝瑞公司（Pfizer），皆相繼宣布其COVID-19 mRNA疫苗的研究成果。
　　
莫德納公司在2020年11月30日宣布他們的mRNA-1273疫苗在三期臨床試驗達到94.1％（p<0.0001）的超高保護力，受試者中約四成為高風險族群（患糖尿病或心臟病等），7000人為高齡族群（65歲以上），另也包含拉丁裔與非裔族群（報告中未提到亞洲裔）。
　　
傳統大藥廠輝瑞公司，亦在美國時間11月18日發佈令人振奮的新聞稿：他們的RNA疫苗（BNT162b2）三期臨床試驗已達設定終點，保護力高達95％（p<0.0001）。該試驗包含了4萬名受試者，其中約有四成受試者為中高齡族群（56～85歲），而亞洲裔受試者約占5％。
　　
■mRNA疫苗為什麼可以對抗病毒？
為什麼mRNA疫苗會有用？就讓我們先從疫苗的原理「讓白血球以為有外來入侵者談起」。
　　
在過往，疫苗策略大致上可分為兩種：
● 將病毒的屍體直接送入人體，如最早的天花疫苗（牛痘，cowpox）、小兒麻痺疫苗（沙克疫苗，polio vaccines）、肺結核疫苗（卡介苗，Bacillus Calmette-Guérin, BCG）以及流感疫苗等。
　
✎補正
卡介苗 BCG(Bacillus Calmette-Guerin vaccine) ：卡介苗是一種牛的分枝桿菌所製成的活性疫苗，經減毒後注入人體，可產生對結核病的抵抗力，一般對初期症候的預防效果約85％，主要可避免造成結核性腦膜炎等嚴重併發症。
　
▶以流感疫苗為例，科學家通常先讓病毒在雞胚胎大量繁殖後，再將其殺死，也有部分藥廠會再去除病毒屍體上的外套膜（envelope），進一步降低疫苗對人體可能產生的副作用後，再製成疫苗。
　　
● 將病毒的蛋白質面具，裝在另一隻無害的病毒上再送入人體，如伊波拉病毒（Ebola virus disease, EVD）疫苗等。
▶以伊波拉病毒疫苗為例，科學家會剪下伊波拉病毒特定的醣蛋白（glycoproteins）基因，置換入砲彈病毒（Rhabdoviridae）的基因組中，使砲彈病毒長出伊波拉病毒的醣蛋白面具。
　　
上述例子都是將致命病毒的部分殘肢送入人體，當病毒被樹突細胞（dendritic cells）或巨噬細胞（macrophages）等抗原呈現細胞（antigen-presenting cell, APC）吃掉後，再由細胞將病毒殘肢吐出給其他白血球，進而活化整個免疫系統，然而，mRNA疫苗採取了更奇詭的路數 - 「讓人體細胞自己生產病毒殘肢！」
　　
■mRNA 疫苗設計原理(圖2)
將人工設計好可轉譯出病毒蛋白質片段的mRNA，包裹於奈米脂質顆粒中，送入淋巴結組織內，奈米脂質顆粒會在細胞中釋出RNA，使人體細胞能自行產出病毒蛋白質片段，呈現給其他白血球，活化整個免疫系統。
　　
■mRNA疫苗設計流程(圖3)
1「科學家獲得病毒的全基因序列」
因社群媒體的發達、公衛專家、病毒研究者以及期刊編輯的努力，這次的COVID-19病毒序列很快的被發表；中國北京疾病管制局的研究團隊，挑選了九位患者，其中有八位，都有前往華南海鮮市場的病史，並從這些患者採取了呼吸道分泌物的檢體，運用次世代定序 (NGS，Next Generation Sequencing) 的方式，拼湊出新型冠狀病毒全部與部分的基因序列。並陸續將這些序列資料，提供給全世界的病毒研究者交互確認，修正序列的錯誤。
　　
2「解析病毒基因群裡所有的功能，選定目標蛋白質(Covid-19病毒棘蛋白質)」
以冠狀病毒為例，通常會選病毒表面的棘狀蛋白（spike protein）。因為棘蛋白分布於病毒表面，可作為白血球的辨識目標，同時病毒需透過棘蛋白和人體細胞受體（receptor）結合，進而撬開人體細胞，因此以病毒繁殖的策略而言，此處的蛋白質結構較穩定。
　　
3「製造要送入人體的mRNA，挑選出會製造棘蛋白的mRNA進行修飾」
挑選會轉譯（translation）出目標蛋白質的mRNA，並進行各項修飾，以提高該人工mRNA在細胞裡被轉譯成蛋白質的效率。如：輝瑞的mRNA疫苗（BNT162b1）選用甲基化（methylation）後的偽尿嘧啶（1-methyl-pseudouridine）取代mRNA裡的原始尿嘧啶（uracil, U），有助於提升mRNA的穩定性，並提高mRNA被轉譯成病毒棘蛋白的效率。
　　
4「將人工mRNA裹入特殊載體，將mRNA包裹入特殊載體顆粒中」
因為mRNA相當脆弱且容易被分解，因此需要對載體進行包裹和保護。然而，有了載體後，接踵而來的問題是「該怎麼送到正確的位置（淋巴結）？」。而輝瑞和莫德納不約而同地都選用了奈米脂質顆粒（lipid nanoparticles）包裹mRNA載體，奈米脂質顆粒通常由帶電荷的脂質（lipid）、膽固醇（cholesterol）或聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）修飾過的脂質等組成，可以保護RNA，並將mRNA送到抗原呈現細胞豐富的淋巴結組織。
　　
5「包覆mRNA的奈米脂質顆粒，注射在肌肉組織」
使其能循環到淋巴結，被淋巴結中的細胞吃掉。奈米脂質顆粒釋放出mRNA，使細胞產出病毒蛋白質片段，進而呈現給其他白血球並活化整個免疫系統。【註7】
　　
mRNA可將特定蛋白質的製造指示送至細胞核糖體（ribosomes）進行生產。mRNA 疫苗會將能製造新冠病毒棘狀蛋白的 mRNA 送至人體內，並不斷製造棘狀蛋白，藉此驅動免疫系統攻擊與記憶此類病毒蛋白，增加人體對新冠病毒的免疫力，最終 mRNA 將被細胞捨棄。
　　
值得注意的是，由於 mRNA 疫苗並無攜帶所有能製造新冠病毒的核酸（nucleic acid），且不會進入人體細胞核，所以施打疫苗無法使人感染新冠病毒。
　　
Pfizer、BioNTech 研發的 BNT162b2 是美國第 1 個取得 EUA 的 mRNA 疫苗，施打對象除成年人，還包含 16 歲以上非成年人。且相比 Moderna 製造的 mRNA-1273 疫苗，患者施打第 2 劑 BNT162b2 的副作用較輕微。
　　
Moderna 也不遑多讓，mRNA-1273 於 2020 年 12 月中取得 EUA，且具備在 -20°C 儲存超過 30 天的優勢。在臨床試驗中，使用 mRNA-1273 的 196 位受試者皆無演變成重度 COVID-19，相較安慰劑組中卻有 30 人最終被標為重度 COVID-19 患者。【註8】
　　
為了觸發免疫反應，許多疫苗會將一種減弱或滅活的細菌注入我們體內。mRNA疫苗並非如此。相反，該疫苗教會我們的細胞如何製造出一種蛋白質，甚至一種蛋白質片段，從而觸發我們體內的免疫反應。如果真正的病毒進入我們的身體，這種產生抗體的免疫反應可以保護我們免受感染。【註9】
　　
【Reference】
▶DNA的英文全名是Deoxyribonucleic acid，中文翻譯為【去氧核糖核酸】
▶RNA 的英文全名是 Ribonucleic acid，中文翻譯為【核糖核酸】。
　　
1.來源
➤➤資料
∎【註1】
Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 30:NEJMoa2035389. doi: 10.1056/NEJMoa2035389. Epub ahead of print. PMID: 33378609; PMCID: PMC7787219.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389
　　
Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33301246; PMCID: PMC7745181.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577
　　
∎【註2】
Xiaoman Wei, Xiang Li, Jie Cui, Evolutionary perspectives on novel coronaviruses identified in pneumonia cases in China, National Science Review, Volume 7, Issue 2, February 2020, Pages 239–242, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa009
　　
∎【註3】
▶蘇一峰 醫師：https://www.facebook.com/bsbipoke
▶中時新聞網 「mRNA疫苗臨床試驗95％有效 醫：哪國搶到就能結束比賽」：
https://www.chinatimes.com/realtimenews/20210104004141-260405?chdtv
　　
∎【註4】
( 台大醫院 National Taiwan University Hospital-基因分子診斷實驗室)「DNA、RNA 以及蛋白質」：https://www.ntuh.gov.tw/gene-lab-mollab/Fpage.action?muid=4034&fid=3852
　　
∎【註5】
《科學人》粉絲團 - 「新冠病毒知多少？」：https://sa.ylib.com/MagArticle.aspx?id=4665
　　
∎【註6】
(報導者 The Reporter)【肺炎疫情關鍵問答】科學解惑 - 10個「為什麼」，看懂COVID-19病毒特性與防疫策略：https://www.twreporter.org/a/covid-19-ten-facts-ver-2
　　
∎【註7】
科學月刊 Science Monthly - 「讓免疫系統再次偉大！mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎？」：https://www.scimonth.com.tw/tw/article/show.aspx?num=4823&page=1
　　
∎【註8】
GeneOnline 基因線上 「4 大 COVID-19 疫苗大解密！」 ：https://geneonline.news/index.php/2021/01/04/4-covid-vaccine/
　　
∎【註9】
(CDC)了解mRNA COVID-19疫苗
https://chinese.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/mrna.html
　　
➤➤照片
∎【註4】：
圖1、分子生物學中心法則
　　
∎【註7】：
圖2：mRNA 疫苗設計原理
圖3：mRNA 疫苗設計流程圖
　　
　　
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